阿達格拉西布/西妥昔單抗在KRAS G12C突變晚期mCRC中保持療效

根據發表的1/2期KRYSTAL-1試驗（NCT03785249）的長期隨訪分析，西妥昔單抗（cetuximab）中加入阿達格拉西布（adagrasib）繼續顯示出具有臨床意義的療效，對嚴重預處理的KRAS G12C突變型不可切除或轉移性結直腸癌癌症（mCRC）患者進行了更長的隨訪。

在20.4個月的中位隨訪中，更新的數據顯示，每次盲法獨立中央審查（BICR）的總體反應率（ORR）為34%（95%CI，25%-45%），而通過研究者審查評估時為43%（95%CI，32%-53%）。根據BICR和研究者審查，最佳總體反應分別包括完全反應（0%；0%）、部分反應（34%；43%）、穩定疾病（51%；44%）、進展性疾病（6%；5%）和不可評估（9%；9%）。根據BICR，疾病控制率（DCR）為85%（95%CI，76%-92%）；根據研究者審查，DCR為86%（95%CI，78%-92%）。每例BICR的中位反應持續時間（DOR）為5.8個月（95%CI，4.2-8.5）；根據研究者審查，中位DOR為5.9個月（95%CI，5.5-7.6）。

隨著隨訪時間的延長，阿達格拉西布聯合西妥昔單抗繼續在KRAS G12C突變CRC的重度預處理患者中顯示出具有臨床意義的療效。這些更新的結果與初步分析的結果一致，代表了在這種情況下KRAS G12C/EGFR雙重阻斷的最長隨訪時間。

這項開放標籤、非隨機、多擴展隊列1/2期試驗評估了阿達格拉西布/西妥昔單抗在不可切除或轉移性KRAS G12C突變CRC患者中的安全性和有效性。資格標準包括沒有具有治療目的的可用治療方案，或拒絕或不符合1期和2期標準護理治療；在2期接受過氟嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑和VEGF/VEGFR抑製劑的治療；並且具有0或1的ECOG性能狀態。

在研究的第一階段，患者（n=32）每天兩次服用600mg阿達格拉西布，加400mg/m2西妥昔單抗，然後每週服用250mg/m2或每兩週服用500mg/m2。2期部分的患者（n=62）接受600mg阿達格拉西布治療，每天兩次，每2週加500mg/m2西妥昔單抗。 第一階段的主要終點是安全；次要終點是每BICR的ORR、DOR、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。根據RECIST 1.1標準，第2階段的主要終點是BICR的ORR；次要終點包括根據BICR的DOR和PFS，以及安全性和OS。

在總體阿達格拉西布/西妥昔單抗隊列（n=94）患者每BICR的ORR亞組分析中，65歲或以下患者的ORR為37%（95%CI，25%-50%），而65歲或以上患者的ORR為29%（95%CI，14%-48%）。男性的ORR為32%（95%CI，19%-48%），而女性為36%（95%CI，23%-51%）。在基線ECOG性能狀態為0時，ORR為44%（95%CI，30%-59%），而ECOG性能狀況為1的ORR為24%（95%CI，13%-39%）。基線時有肺轉移的患者的ORR為35%（95%CI，24%-48%），而基線時沒有肺轉移的人的ORR則為32%（95%CI，16%-52%）。對於基線時有肝轉移的患者，ORR為35%（95%CI，23%-48%），而無肝轉移患者的ORR為32%（95%CI，17%-51%）。 TP53突變狀態陽性的患者的ORR為37%（95%CI，25%-51%），而TP53突變陰性的患者為24%（95%CI8%-47%）。 PIK3CA突變狀態陽性的患者的ORR為36%（95%CI，13%-65%），而PIK3CA變異狀態陰性的患者的OR為32%（95%CI，21%-44%）。在之前接受過2次或更少全身治療的患者中，ORR為24%（95%CI，12%-40%），而在之前接受2次或更多全身治療的那些患者中，其ORR為42%（95%CI，29%-59%）。

根據BICR和研究者審查，中位無進展生存期分別為6.9個月（95%CI，5.6-7.4）和6.9個月中位無進展存活期（95%CI，5.9-7.4）。根據BICR，6個月和12個月的無進展生存率分別為57%和19%，而根據研究者審查，6個月中和12個月中的無進展存活率分別為61%和19%。中位OS為16.0個月（95%CI，13.3-18.8），6個月和12個月OS率分別為88%和66%。

經過更長時間的隨訪，沒有發現新的安全信號。最常見的治療相關不良反應（TRAEs）包括噁心、嘔吐、腹瀉、痤瘡樣皮炎、疲勞、皮膚乾燥和皮疹。 28%的患者發生3/4級TRAE，未報告5級TRAE。值得注意的是，TRAE導致31%的患者阿達格拉西布劑量減少，6%的患者西妥昔單抗劑量減少。分別有37%和35%的患者因TRAE而需要中斷阿達格拉西布和西妥昔單抗的劑量。據報導，1%的阿達格拉西布司患者和9%的西妥昔單抗患者出現了導致治療中斷的不良反應。

參考資料：https://www.onclive.com/view/adagrasib-cetuximab-maintains-efficacy-in-kras-g12c-mutated-advanced-mcrc