詳細解讀艾伏尼布/依維替尼的功效與作用

艾伏尼布/依維替尼（Ivosidenib）是一種抗腫瘤藥，對具有易感性IDH1突變的癌症有效，該突變表明癌細胞中的腫瘤代謝物D-2-羥基戊二酸（D-2HG）水平升高。艾伏尼布通過抑制IDH1酶以劑量依賴的方式降低D-2HG水平。艾伏尼布抑制突變型和野生型IDH1，但不抑制IDH2。

異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）是細胞質和過氧化物酶體中的代謝酶，在許多細胞過程中起作用，包括線粒體氧化磷酸化、谷氨酰胺代謝、脂肪生成、葡萄糖感應和細胞氧化還原狀態的調節。 IDH1將異檸檬酸轉化為α-酮戊二酸（α-KG），這是羧酸循環中的一種正常代謝物。 1多種癌症與IDH1中的錯義突變有關，導致酶活性位點的精氨酸132氨基酸發生替換，獲得功能獲得性活性，並增加酶活性。

IDH1突變導致D-2-羥基戊二酸（D-2HG）的積累，這是一種結構類似於α-KG的腫瘤代謝物。 D-2HG抑制α-KG依賴性雙加氧酶，包括組蛋白和DNA去甲基化酶，其在組蛋白和DNA去甲基化以及其他細胞過程中起作用。抑制這些酶會導致組蛋白和DNA甲基化，並阻斷細胞分化，包括造血分化。隨著組蛋白高度甲基化，甲基化敏感絕緣體不能調節癌基因的激活。過量的D-2HG最終會干擾細胞代謝並改變對腫瘤發生的表觀遺傳調控。

艾伏尼佈在比野生型酶低得多的濃度下抑制突變體IDH1。它針對R132位的基因突變，其中R132H和R132C是最常見的突變。在IDH1突變的AML小鼠異種移植模型中，艾伏尼布以劑量依賴的方式降低D-2HG水平，並在體內外誘導骨髓分化。艾伏尼布抑制組蛋白去甲基化酶，恢復正常的甲基化狀態，促進細胞分化和癌基因調節。