達沙替尼治療核心結合因子急性髓細胞白血病：一種有前途的治療方法

一項發表了的研究2010年至2023年間治療的200例核心結合因子急性髓細胞白血病（CBF-AML）患者的真實結果。在CBF-AML的強化化療中加入KIT抑製劑（達沙替尼[Dasatinib]或midostaruin）的益處。酪氨酸激酶抑製劑(TKI)，尤其是達沙替尼，在其他血液淋巴腫瘤（包括CML和Ph+急性淋巴細胞白血病[ALL]）中取得顯著成功後，最近在AML中引起了人們的興趣。達沙替尼是一種對KIT和SRC激活蛋白具有活性的多激酶抑製劑，最近在CBF AML的另外兩項II期研究中顯示出其益處。

在本研究中，與誘導期未接受KIT抑製劑治療的患者相比，21例CBF-AML患者接受14天KIT抑製劑治療（大多數接受達沙替尼）和誘導化療後的緩解率顯著提高（95%對83%，p=0.01）。隨後，患者在鞏固期繼續接受KIT抑製劑，隨後是1年的維持治療。這些患者在研究中的存活率是驚人的，3年無事件存活率（EFS）和總生存率（OS）分別為85%和95%。這些結果與小組報導的在CBF AML中使用達沙替尼的90%緩解率和77%的3年OS相似，甚至略好。

值得注意的是，在研究中，接受KIT抑製劑的21名患者中只有6名出現KIT突變。達沙替尼主要通過抑制KIT激酶活性發揮作用，對涉及激活或近膜環的突變有效，這在AML中常見。然而，包括本研究在內的幾項研究表明，無論KIT狀態如何，達沙替尼對CBF-AML均有效，強調了KIT抑制以外的作用機制。一個原因可能是達沙替尼能夠增強原始細胞對細胞毒性藥物的敏感性，並能夠誘導AML細胞分化，這兩種情況都可能發生，與試劑盒狀態無關。此外，不管突變狀態如何，已知KIT在CBF-AML母細胞中高度表達。

這項研究包括了接受治療超過13年的患者。根據經驗和現有文獻，KIT在CBF-AML的這個亞組中具有很強的預後性，尤其是當涉及外顯子17區域時。因此，這本身不能成為本研究中發現KIT沒有預後作用的原因，而是少數患者（三分之一沒有進行下一代測序[NGS]）或在這些患者中添加KIT抑製劑可以消除KIT的負面預後影響。關於使用達沙替尼的毒性數據不可用，包括試劑盒抑製劑或化療的劑量調整信息，如果將達沙替尼納入常規臨床使用，這將是重要的。

在這種情況下，值得注意的是，在AMLSG試驗中，89名患者中有33名（37%）因不良事件而停用達沙替尼。最後，另一個已知與CBF-AML同時發生的重要突變是FLT3突變。雖然FLT3突變本身可能構成一個高風險群體，但FLT3突變在CBF-AML中的預後價值仍有待充分闡明。目前的研究沒有發現FLT3突變影響結果；然而，一項薈萃分析強調了FLT3突變在CBF-AML中的異質性預後影響。諸如達沙替尼之類的TKIs是否會影響這些患者的預後還需要更大規模的研究。

總之，達沙替尼是一種有前途的治療CBF-AML的藥物，不管KIT突變狀態如何，它都顯示出療效。研究中觀察到的緩解率和OS的顯著改善強調了達沙替尼增強標準化療方案的潛力。這些發現得到了先前II期研究的支持，表明達沙替尼可能在CBF-AML的治療中起著至關重要的作用。在等待正在進行的III期隨機試驗（NCT02013648）的結果時，當務之急是將達沙替尼作為CBF-AML患者治療方案中的一個可行選項，有可能為這一具有挑戰性的AML亞群建立一個新的治療標準並改善患者的預後。