奧拉帕利（利普卓）最新消息：事後分析證實奧拉帕利加阿比特龍在 HRR 突變 mCRPC 中具有一致的臨床益處

與安慰劑加醋酸阿比特龍（Zytiga）一線治療相比，轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的放射學無進展生存期（rPFS）和總生存期（OS）具有統計學意義和臨床意義的改善根據2024 年泌尿生殖系統癌症研討會上提出的 3 期 PROpel 試驗 (NCT03732820) 的事後分析，轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）含有常見的同源重組修復 (HRR) 突變。

在攜帶BRCA2、ATM和 CDK12突變的患者中觀察到奧拉帕利聯合阿比特龍的臨床獲益，這些突變是所有接受治療的患者中最常見的單基因 HRR 突變。對於攜帶BRCA2、ATM和CDK12突變的患者，奧拉帕利聯合治療的 rPFS 率為27%（HR，0.20；95% CI，0.08-0.44）、29%（HR，0.55；95% CI，0.20-1.38）和分別為 42%（HR，0.51，95% CI，0.20-1.18）。相應的 OS 率為 20%（HR，020；95% CI，0.07-0.48）、43%（HR，0.79；95% CI，0.33-1.77）和 47%（HR，0.57；95% CI，0.24- 1.27）。

在安慰劑組中， BRCA2、ATM和CDK12突變患者的 rPFS分別為 71%、50% 和 67%。相應的 OS 率為 64%、54% 和 71%。值得注意的是，由於其他單基因突變的發生率降低，奧拉帕利聯合治療的分析僅限於表達其他單基因突變的患者。

總體而言，結果與 PROpel 試驗的主要結果基本一致。

PROpel的結果共同支持奧拉帕利聯合阿比特龍作為 mCRPC 患者考慮的重要的新一線治療選擇，並且提供了有關具有各種 HRR 突變的患者的臨床結果的更多信息。

PROpel 試驗此前在意向治療人群中達到了主要終點，即與阿比特龍和安慰劑相比，奧拉帕利方案改善了 rPFS。既往數據顯示，奧拉帕利加阿比特龍治療的中位 rPFS 為 24.8 個月，而阿比特龍單獨治療的中位無進展生存期為 16.6 個月（HR，0.66；95% CI，0.54-0.81；P< .0001）。在最終預先指定的分析時，奧拉帕利組合的中位 OS 為 42.1 個月，而安慰劑方案的中位 OS 為 34.7 個月。這種差異在數值上是顯著的，但在統計上並不顯著。

一項事後探索性分析檢查了 HRR 突變、非 HRR 突變、BRCA突變和非BRCA突變疾病的聚合亞組，進一步證明奧拉帕利加阿比特龍與單用阿比特龍相比，具有良好的 rPFS 結局。存在 HRR 突變的患者中，rPFS 的中位 HR 為 0.50（95% CI，0.34-0.73），而沒有 HRR 突變的患者則為 0.76（95% CI，0.60-0.97）。同樣，患有BRCA陽性疾病的個體的 rPFS 的 HR 為 0.23（95% CI，0.12-0.43），而沒有BRCA突變的個體的 HR 為 0.76（95% CI，0.61-0.94）。

PROpel 的研究結果支持美國FDA 於 2023 年 5 月批准奧拉帕利加阿比特龍和潑尼鬆或潑尼松龍用於治療有害或疑似有害BRCA突變 mCRPC患者。

研究人員進行了當前的事後分析，以先前的數據為基礎，並根據 PROpel 試驗中單基因突變的存在確定奧拉帕利加阿比特龍的療效。

這項雙盲、安慰劑對照試驗招募了至少 18 歲、經組織學或細胞學證實患有 mCRPC 且至少有 1 個記錄在案的轉移性病變的患者。患者的 ECOG 體能狀態為 0 或 1，範圍從無症狀到有症狀，並且之前未接受過阿比特龍治療。如果患者在研究入組前至少 1 年停止使用其他下一代激素藥物，則允許使用其他下一代激素藥物。值得注意的是，無論 HRR 基因突變如何，患者都被納入研究，並在隨機分組後進行了測試。

HRR 突變定義為以下基因之一的突變：ATM、BRCA1/2、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1/2、FANCL、PALB2、RAD51B/C/D和RAD54L。在當前分析中，未報告任一組中 rPFS 或 OS 事件少於 5 次的基因亞組的HR 和置信區間。

患者以 1:1 的比例被隨機分配，接受每日兩次劑量的奧拉帕利（300 mg）和每日劑量的阿比特龍（1000 mg）（n = 399）或安慰劑加單獨的阿比特龍（n = 397）。所有患者每天兩次接受潑尼鬆或潑尼松龍治療，劑量為每標籤要求 5 毫克。治療持續直至疾病進展、出現無法耐受的毒性或撤回同意。進展後後續治療的選擇由研究者自行決定。

根據患者的遠處轉移部位（僅骨轉移、內臟轉移或其他轉移）以及他們之前是否接受過紫杉烷治療轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），對患者進行分層。

該研究的主要終點是研究者評估的 rPFS。 OS 是一個關鍵的次要終點，並證實前列腺特異性抗原 (PSA50) 較基線降低 50% 是一個探索性終點。

各組之間的基線特徵通常是平衡的。奧拉帕利組的中位年齡為 69 歲（範圍為 43-91），安慰劑組的中位年齡為 70 歲（範圍為 46-88）。大多數患者的 ECOG 表現狀態為 0（實驗組為 71.7%，對照組為 68.5%），並且有骨遠處轉移（87.5% 與 85.4%）。奧拉帕利組和安慰劑組中總共有 22.6% 和 22.4% 的患者在 mHSPC 階段接受了多西他賽治療。分別有 25.8% 和 20.2% 的患者出現症狀。每組的中位 PSA 為 17.90 (6.09-67.00) 和 16.81 (6.26-53.30)。

在該研究的 796 名患者中，226 名患者表達了 HRR 突變。此外，儘管沒有對 HRR 狀態的患者進行分層，但各組之間具有 HRR 突變的患者比例和單基因突變的分佈具有可比性。在奧拉帕利組中，27.8%的患者有HRR突變，69.9%沒有，2.3%的患者狀態未知；安慰劑組的相應比率分別為 29.0%、68.8% 和 2.3%。分別在 7%、6% 和 40 名患者中觀察到BRCA2、ATM和CDK12的單基因突變。其他低流行基因佔 HRR 突變人群的 6%。

在奧拉帕利聯合組中，5 名患者患有CHECK2突變（n = 7），0 名患者患有BRCA1突變（n = 6），1 名患者患有PALB2突變（n = 3），2 名患者患有RAD54L突變（n = 6）。 3)、3 名FANCL突變患者(n = 3) 和 0 名BARD1突變患者 (n = 0) 經歷了 OS 事件；安慰劑組相應的 OS 事件發生率分別為 8、3、3、1、0 和 1。

在奧拉帕利聯合組中，4 名CHECK2突變患者、1 名BRCA1突變患者、2名PALB2突變患者、2 名 RAD54L 患者、2 名FANCL突變患者和 0 名BARD1突變患者經歷了 OS 事件;安慰劑組相應的 OS 事件發生率分別為 6、3、3、0、0 和 1。

根據單基因突變對 PSA50 進行評估表明，在基線時進行 PSA 測量的BRCA2、ATM和CDK12突變患者中，93%、76% 和 83% 對奧拉帕利和阿比特龍達到了確認的 PSA50 反應。相反，41%、75% 和 62% 的患者使用阿比特龍加安慰劑達到了確認的 PSA50 緩解。

在 HRR 基因突變的患者中，結果表明奧拉帕利加阿比特龍可以延緩疾病進展並幫助患者延長壽命。