Pelabresib/蘆可替尼片支持骨髓纖維化範式轉變的最新MANIFEST-2數據

根據3期MANIFEST-2研究（NCT04603495）的數據，在JAK抑製劑治療的骨髓纖維化患者中，添加peabresib（CPI-0610）和蘆可替尼片/魯索替尼（Ruxolitinib）可顯著且持久地減少脾腫大，顯示出從基線開始降低腫瘤症狀評分（TSS）的趨勢，並在第24週時改善貧血和骨髓纖維化。

在之前的研究所述，該試驗達到了主要終點，即接受雙聯治療的患者（n=214）在第24週脾臟體積（SVR35）減少35%或更大的比例高於單獨服用蘆可替尼的患者（n=216），分別為65.9%和35.2%（差異30.4；95%CI，21.6-39.3；P<0.001）。 %CI為-33.7%--27.5%）。在第24週，peabresib/蘆可替尼組脾臟體積的平均百分比變化為-50.6%（95%CI，-53.2%至-48.0%），而單獨使用蘆可替尼組為-30.6%（95%CI，-33.7%至-27.5%）。

當觀察所有達到SVR35反應的反應者時，在Pelabresib/蘆可替尼組中任何時候失去反應的比例為u200bu200b13.4%，而單獨使用蘆可替尼組的比例為27.8%，是兩倍以上。當檢查SVR35反應喪失加上脾臟體積從最低點增加超過25%的標準時，分別有9.3%和14.8%的患者發生這種情況。值得注意的是，在所有預定義的亞組和血液學亞組中，雙重療法與單一療法相比，SVR35的反應始終更高。

在第24週，與單藥治療相比，雙重治療與單藥治療相比，TSS絕對變化的數值下降趨勢明顯，分別為-15.99和-14.05，平均差異為-1.94分（95%CI，-3.92至0.04；P=0.0545）。接受聯合用藥與單獨使用蘆可替尼的患者比例較高，TSS（TSS50）降低50%，分別為52.3%和46.3%（差異6.0；95%CI，-3.5-15.5；P=0.216）；這種差異沒有達到統計學意義。 pelabresib加蘆可替尼與單獨使用蘆可替尼相比，同時達到SVR35和TSS50反應的患者增加了兩倍，分別為40.2%和18.5%。

其他更新的數據顯示，雙重治療與單一治療相比，血紅蛋白反應的患者比例在數值上更高。在Pelabresib/蘆可替尼組中，血紅蛋白反應（定義為至少1.5g/dL平均增加）為10.7%（95%CI，6.60%-14.90%），而單獨使用蘆可替尼組為6.0%（95%CI，2.85%-9.19%）。在基線血紅蛋白低於10g/dL的貧血患者中，雙重和單一治療組的血紅蛋白反應率分別為16.4%（95%CI，7.55%-25.29%）和14.1%（95%CI，5.99%-22.18%）。此外，在治療的前24週內，接受聯合治療的患者中有30.3%發生了紅細胞輸注（RBC），而接受單藥蘆可替尼治療的患者中有40.3%發生了紅細胞輸注。

關於該疾病的標誌，pelabresib/蘆可替尼組骨髓纖維化改善率為38.3%，而蘆可替尼組為25.3%；分別有17.0%和27.7%的患者病情惡化。此外，與單藥治療相比，雙重治療在第24週時觀察到促炎細胞因子水平從基線顯著降低。與安慰劑加蘆可替尼相比，pelabresib和蘆可替尼聯合治療顯示脾腫大明顯減輕，症狀評分有改善的趨勢，貧血和骨髓微環境的多項指標均有改善，影響了骨髓纖維化的四個標誌。

任何級別的治療緊急不良反應（TEAE）發生率為96.7%，而單藥治療組為96.7%；這些影響分別為49.1%和57.0%的患者為3級或更高。嚴重不良事件發生率分別為29.7%和29.4%。 TEAE分別導致32.5%和29.0%的患者減少了pelabresib或安慰劑的劑量，或分別導致47.6%和41.6%的患者減少了蘆可替尼的劑量。 TEAE分別導致32.1%和22.9%的患者服用pelabresib或安慰劑的劑量中斷，或分別導致23.1%和16.4%的患者服用蘆可替尼的劑量中斷。 TEAE分別導致12.3%和7.5%的患者停用pelabresib或安慰劑，分別導致9.9%和6.1%的患者停用蘆可替尼。

就貧血而言，粒細胞增多，單獨使用蘆可替尼的貧血比例更高，包括3級或更高事件的36.5%。聯合治療的血小板減少症比例更高。就非血液學不良反應而言，除了兩個明顯的例外，兩組的不良反應基本相似。一個是味覺障礙，聯合治療的患者比例較高，但值得注意的是，這是一種劑量依賴性效應，減少劑量確實減輕了這種不良反應；只有1名患者因這種不良反應而退出。另一個值得注意的是，聯合治療的患者中有11%發生肌肉痙攣。

接受聯合治療的患者中有3.3%發生加速和急變期進展，而單獨使用蘆可替尼的患者中有2.3%發生加速和急變期進展。接受蘆可替尼治療的患者中，有更高比例的患者進展為加速期疾病，而接受聯合治療的患者中，有更高比例的患者進展為急變期疾病。 就實際數字而言，[聯合用藥組]有5名患者在第一次數據截止時進展為急變期疾病，而蘆可替尼組有1名患者。然而，經過進一步判斷，其中一例急變期病例實際上是瀰漫性大B細胞淋巴瘤，因此，這裡的實際數字是4名患者，而相應組中有1名患者。