FDA擴大恩曲替尼在NTRK+實體瘤患兒中的適應症

美國食品藥品監督管理局（FDA）已加速批准恩曲替尼（Entrectinib）用於1個月以上患有實體瘤的兒童患者，這些實體瘤攜帶NTRK基因融合，沒有已知的獲得性耐藥性突變，具有轉移性，或手術切除可能導致嚴重發病，治療後進展良好或沒有令人滿意的標準治療選擇。監管機構還批准了一種新的口服顆粒製劑。

這一決定得到了33名兒科患者的研究結果的支持，這些患者參加了兩項多中心單臂臨床試驗之一：1/2期STARTRK-NG試驗（NCT02650401）或2期TAPISTRY試驗（NCTO 4589845）。患者接受了基於體表面積的恩曲替尼治療，每天一次，劑量範圍為20mg至600mg，口服或通過腸內餵養管，分4週週期給藥。恩曲替尼在這些患者中引發了70%的總有效率（ORR）（95%CI，51%-84%），包括42%的完全有效率和27%的部分有效率。該藥物的中位反應持續時間（DOR）為25.4個月（95%CI，14.3不可評估），43%的患者的反應至少持續12個月。

關於STARTRK-NG和TAPISTRY，這項開放標籤、多中心試驗招募了攜帶NTRK基因融合的不可切除或轉移性實體瘤的兒科患者，這些患者在基線時患有可測量或可評估的疾病，並且之前沒有接觸過TRK抑製劑。要納入分析，他們需要至少服用1劑恩曲替尼，並進行至少6個月的隨訪。該試驗的主要療效結果是通過盲法獨立評審（BICR）測定ORR，並符合RECIST v1.1顱外腫瘤標準和RANO原發性中樞神經系統腫瘤標準。另一個感興趣的療效終點是DOR，它也通過BICR進行了評估。

當按腫瘤類型細分時，恩曲替尼在原發性中樞神經系統疾病患者（n=17）中誘導的ORR為53%（95%CI，28%-77%），DOR範圍為5.5個月至30.4個月以上。在嬰兒纖維肉瘤患者（n=8）中，使用該藥物的ORR為88%（95%CI，47%-100%），DOR範圍為3.7+個月至24+個月。梭形細胞疾病患者（n=6）的ORR為100%（95%CI，54%-100%），DOR範圍為3.7+個月至12.9+個月。一名黑色素瘤患者對治療也有反應，DOR超過42.4個月。肉瘤患者對恩曲替尼沒有反應。

當檢查基於NTRK伴侶的療效時，ETV6-NTRK3、LMNA-NTRK1、TPM3-NTRK 1、TPR-NTRC1和EML4-NTRC3患者的ORR分別為86%（95%CI，42%-100%）、80%（95%CI、28%-99%）、100%（95%CI,29%-100%）、67%（95%CI,9%-99%）和50%（95%CI,1.3%-99%）。

在76名兒科患者中檢查了該藥物的安全性，其中68人參加了STARTRK-NG，6人參加了TAPISTRY，2人參加了2期STARTRK-2試驗（NCT02568267）。 58%的患者接觸恩替尼至少6個月，38%的患者接觸至少1年。 45%的患者出現嚴重不良反應（AE），包括骨折（12%）、肺炎（5%）、發熱（5%）和腦積水（5%），器械相關感染（4%）、缺氧（4%），呼吸困難（3%）、頭痛（3%），步態障礙（3%）和疼痛（3%）。 AE分別導致39%和21%的患者的劑量中斷和減少。

在3項試驗中的1項中，至少20%的兒科患者出現的最常見AE為發熱（任何級別，43%；3/4級，1.3%）、疲勞（30%；2.6%）、便秘（41%；1.3%）、嘔吐（38%；0%）、腹瀉（37%；0%），噁心（34%；0%）；腹痛（20%；2.6%），體重增加（39%；18%）、咳嗽（33%；1.3%），鼻塞（20%；0%）和四肢疼痛（26%；2.6%）；骨折（25%；11%），減輕食慾（24%；1.3%）、頭痛（22%；2.6%）、上呼吸道感染（20%；1.3%）和尿路感染（20%，2.6%）。

在其中一項試驗中，至少20%接受該藥物治療的患者出現了比基線更嚴重的實驗室異常，包括血紅蛋白（任何級別，53%；3/4級，7%）、中性粒細胞（53%；22%）、白細胞（46%；1.3%）和淋巴細胞（33%；3%）下降；肌酸酐（84%；5%）、天冬氨酸轉氨酶（61%；2.7%）、丙氨酸轉氨酶（53%；2.6%）、鈉（38%；1.4%）、鎂（32%；5%），鹼性磷酸酶（25%；0%），葡萄糖（26%；0%）、鉀（25%；2.7%），白蛋白（24%；9%），鈣（21%；8%）和膽紅素（20%；8%）增加。