達拉非尼聯合曲美替尼治療BRAF V600E突變的低度惡性膠質瘤患兒

2023年3月16日，美國食品藥品監督管理局批准了達拉非尼dabrafenib（Tafinlar，Novartis）與曲美替尼trametinib（Mekinist，Novartis）用於1歲及以上患有BRAF V600E突變的低度膠質瘤（LGG）且需要全身治療的兒童患者。美國FDA還批准了這兩種藥物的新口服製劑，適用於不能吞嚥藥片的患者。這是美國FDA首次批准系統性療法用於BRAF V600E突變LGG患兒的一線治療。

在研究cdrb 436g 2201（NCT 02684058）中評估了療效，該研究是一項多中心、開放性試驗，針對需要首次系統治療的LGG（世衛組織1級和2級）患者。患者以2:1的比例隨機接受達拉非尼加曲美替尼（D+T）或卡鉑加長春新鹼（C+V）治療。 BRAF突變狀態通過當地或中心實驗室檢測進行前瞻性識別。中心實驗室還對可用的腫瘤樣本進行了回顧性檢測，以評估突變狀態。患者接受基於年齡和體重的D+T劑量，直到他們不再受益或出現不可接受的毒性。根據體表面積，C+V的劑量為175毫克/平方米2和1.5毫克/平方米2（體重>12公斤的患者為0.05毫克/公斤），作為一個為期10週的誘導療程，隨後進行8個為期6週的維持治療週期。

主要療效結果指標是根據RANO·LGG（2017）標准進行的獨立審查得出的總體緩解率（ORR）。其他療效結果指標是無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。當所有患者完成至少32週的治療後進行主要分析。

在LGG隊列中，110名患者被隨機分配到D+T組(n=73)或C+V組(n=37)。 D+T組的ORR為46.6% (95%可信區間:34.8，58.6)，而接受C+V組的ORR為10.8% (95%可信區間:3.0，25.4)(p = < 0.001)。 D+T組的DOR為23.7個月(95% CI: 14.5，不可估計)，C+V組的DOR不可估計(95% CI: 6.6，不可估計)。 PFS為20.1個月(95%可信區間:12.8，不可估計)和7.4個月(95%可信區間:3.6，11.8) (HR=0.31 [95%可信區間:0.17，0.55]；p= <0.001)分別在D+T和C+V臂。在進行OS中期分析時，所有患者都已完成至少32週的治療或提前停藥，C+V組有一例死亡。中期分析的OS結果不具有統計學意義。

在接受D+T治療的兒童患者(N=166)的匯總安全性人群中，最常見(> 20%)的不良反應為發熱(66%)、皮疹(54%)、頭痛(40%)、嘔吐(38%)、肌肉骨骼疼痛(36%)、疲勞(31%)、皮膚乾燥(31%)、腹瀉(30%)、噁心(26%)、鼻出血和其他出血事件(25%)、腹痛(24%)和痤瘡樣皮炎(23%)。最常見的(> 2%)3級或4級實驗室異常是中性粒細胞計數減少(20%)、丙氨酸轉氨酶升高(3.1%)和天冬氨酸轉氨酶升高(3.1%)。

兒童患者的達拉非尼和曲美替尼推薦劑量基於體重；每日口服兩次達拉非尼，每日口服一次曲美替尼。給藥達拉非尼和曲美替尼直到疾病進展或不可接受的毒性。