圖卡替尼/妥卡替尼是幾代靶向藥

圖卡替尼/妥卡替尼（Tucatinib）屬於第三代靶向藥。靶向治療的發展改變了HER2陽性乳腺癌的治療方法。單克隆抗體曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的雙重阻斷，加上一線紫杉烷化療和抗體藥物綴合物T-DM1的二線治療，是國際公認的晚期HER2陽性乳腺癌治療標準。然而，直到最近，患者接受三線及以上治療的選擇效果不佳或受到毒性限制。 2019年，針對這一領域的兩種令人興奮的新型藥物的試驗結果得到了展示。

圖卡替尼是一種高選擇性、ATP競爭性的小分子TKI，對HER2受體具有納摩爾級的效力。基於細胞的分析證明，圖卡替尼對HER2的特異性是EGFR的1000倍。第三代HER2酪氨酸激酶抑製劑（TKI）圖卡替尼結合了第二代藥物奈拉替尼的療效和更易控制的毒性，並與卡培他濱和曲妥珠單抗聯合使用，成為繼T-DM1後的新治療標準。抗體-藥物結合物德曲妥珠單抗在大量預處理患者中顯示出顯著療效，並在美國獲得加速批准，同時完成了確認性3期試驗。

體外模型證明，圖卡替尼在過表達HER2的細胞系中強烈阻斷HER2及其下游效應子AKT3的磷酸化。相比之下，在EGFR擴增的細胞系中，磷酸化和增殖僅受到微弱抑制。此外，在p95/p110突變的情況下，圖卡替尼基本上抑制了HER2的截短形式，這種突變已知會導致對曲妥珠單抗的耐藥性。在HER2+小鼠異種移植模型中，與奈拉替尼或拉帕替尼相比，圖卡替尼及其活性代謝物表現出更好的中樞神經系統滲透和顱內腫瘤活性。這導致接受圖卡替尼單藥治療的顱內HER2+腫瘤小鼠的存活率延長。