卡博替尼(cabozantinib)說明書

一．適應症與用法

1.甲狀腺髓樣癌

卡博替尼(cabozantinib)適用於治療進行性轉移性甲狀腺髓樣癌(MTC)

說明書推薦劑量為140毫克，每日一次，繼續直到疾病惡化或出現不可接受的毒性。

2.腎細胞癌

與nivolumab組合

適用於與nivolumab聯合用於晚期腎細胞癌(RCC)的一線治療。

說明書推薦劑量卡博替尼 40毫克，每日一次，加nivolumab 240毫克，每2周靜脈注射，或480毫克，每4周靜脈注射，繼續直至疾病惡化或出現不可接受的毒性。

僅Nivolumab:最多持續2年。

3.肝細胞性肝癌

適用於之前接受過索拉非尼治療的肝細胞癌(HCC)患者。

說明書推薦劑量為60毫克，每日一次，繼續直到疾病惡化或出現不可接受的毒性。

4.分化u200bu200b型甲狀腺癌

適用於在先前VEGFR靶向治療後進展的成人局部晚期或轉移性分化型甲狀腺癌(DTC ),以及放射性碘難治性或不合格的成人。

二．劑型和強度

片劑:20毫克、40毫克和60毫克。

三． 禁忌症

無

警告和注意事項

出血:如果近期有出血史，請勿使用卡博替尼。

穿孔和瘻管:監測症狀。對於4級瘻管或穿孔，停止使用卡博替尼。

血栓事件:因心肌梗死或嚴重的靜脈或動脈血栓栓塞事件而停用卡博替尼。

高血壓和高血壓危象:定期監測血壓。因抗高血壓治療未能充分控制的高血壓而中斷治療。對於高血壓危像或抗高血壓治療無法控制的嚴重高血壓，應停止使用卡博替尼。

腹瀉:可能很嚴重。中斷CABOMETYX直至腹瀉消退或降至≤1級，減少劑量後繼續。推薦標準止瀉療法。

手掌-足底紅細胞感覺異常(PPE):中斷頦部治療，直到PPE消退或降至1級。

肝毒性:與單獨使用CABOMETYX相比，與nivolumab聯合使用時，可能出現更高頻率的3級和4級ALT和AST升高。開始治療前和治療期間定期監測肝酶。考慮停用卡博替尼和/或nivolumab，開始皮質類固醇治療，和/或因嚴重或危及生命的肝毒性而永久停用該組合。

腎上腺功能不全:與nivolumab聯合使用時，可能會出現原發性或繼發性腎上腺功能不全。對於2級或更高級別的腎上腺功能不全，開始對症治療，包括根據臨床指徵進行激素替代。根據嚴重程度，停止使用CABOMETYX和/或nivolumab。

蛋白尿:監測尿蛋白。中斷卡博替尼，直到蛋白尿消退至≤1級，減少劑量後繼續卡博替尼。腎病綜合徵停藥。

頜骨骨壞死(ONJ):在進行侵入性牙科手術前至少3週，並進行ONJ。

傷口癒合不良:擇期手術前至少停止使用卡博替尼。大手術和傷口癒合後至少2週內不要給藥。傷口癒合並發症解決後恢復卡博替尼的安全性尚未確定。

可逆性後部白質腦病綜合徵(RPLS):停止卡博替尼。

甲狀腺功能障礙:在卡博替尼治療前和治療期間監測甲狀腺功能。

低鈣血症:根據病情嚴重程度，停用卡莫替卡，恢復後減少劑量，或永久停用卡博替尼。

胚胎-胎兒毒性:可造成胎兒傷害。告知女性生殖潛力對胎兒的潛在風險，並使用有效的避孕措施。

五．不良反應

卡博替尼(發生率≥25%):腹瀉，口腔炎，手掌-足底感覺異常綜合徵(手足綜合徵)，減肥，食慾下降，噁心，疲勞，口腔疼痛，頭髮顏色改變，味覺障礙，高血壓，腹痛，便秘，AST濃度升高，ALT濃度升高，淋巴細胞減少症，鹼性磷酸酶濃度增加，低鈣血症，中性粒細胞減少症，血小板減少症，低磷酸鹽血症，高膽紅素血症。

卡博替尼(發生率≥20%):腹瀉、乏力、掌-蹠紅感覺異常綜合徵(手足綜合徵)、食慾下降、高血壓、噁心、嘔吐、體重下降、便秘。

卡博替尼與nivolumab聯合使用(發生率≥20%):腹瀉、疲勞、肝毒性、掌-蹠紅細胞感覺異常綜合徵(手足綜合徵)、口腔炎、皮疹、高血壓、甲狀腺功能減退、肌肉骨骼疼痛、食慾下降、噁心、味覺障礙、腹痛、咳嗽、上呼吸道感染。

六．藥物相互作用

強力CYP3A4抑製劑

卡博替尼膠囊製劑與CYP3A4強抑製劑合用增加了卡博替尼的暴露量，這可能會增加暴露相關不良反應的風險。避免將卡博替尼與強CYP3A4抑製劑同時服用。如果無法避免與CYP3A4強抑製劑合用，則減少卡博替尼的劑量。避免葡萄柚或葡萄柚汁，它們也可能增加卡博替尼的暴露。

強CYP3A誘導劑

與強CYP3A4誘導劑合用卡博替尼膠囊製劑可減少卡博替尼的暴露量，這可能會降低療效。避免與強CYP3A4誘導劑合用卡博替尼。如果無法避免與強CYP3A4誘導劑合用，則增加卡博替尼的劑量。避免聖約翰草，這也可能減少卡博替尼的暴露。

七．在特定人群中使用

肝功能損害:中度肝功能損害的患者應減少卡博替尼的劑量。肝功能嚴重受損的患者應避免使用。

哺乳期:建議不要母乳喂養。

兒科應用:監測青少年患者的開放性生長板。如果出現異常，考慮中斷或停止卡博替尼。

八．臨床藥理學

1.作用機制

體外生物化學和/或細胞測定顯示，卡博替尼抑制MET、VEGFR-1、-2和-3、AXL、RET、ROS1、TYRO3、MER、KIT、TRKB、FLT-3和TIE-2的酪氨酸激酶活性。這些受體酪氨酸激酶參與正常細胞功能和病理過程，如腫瘤發生、轉移、腫瘤血管生成、耐藥性和腫瘤微環境的維持。

2.藥效學

卡博替尼的暴露-反應或-安全性關係未知。

心臟電生理學

一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗評估了卡博替尼對服用卡博替尼膠囊製劑的甲狀腺髓樣癌患者QTc間期的影響。開始治療後4週，觀察到QTcF平均增加10 - 15 ms。濃度與QTc的關係無法確定。未觀察到心臟波形形態或新節律的變化。本研究中沒有患者確診QTcF > 500 ms，METEOR、CABOSUN、asterial、CHECKMATE-9ER或COSMIC-311中也沒有患者確診QTcF > 500 ms。

3.藥代動力學

與單劑量給藥相比，連續19天每日重複給藥卡博替尼膠囊製劑導致4至5倍的平均卡波扎替尼蓄積(基於AUC );在第15天達到穩定狀態。

吸收

卡博替尼濃度達到峰值的中值時間(T最大)範圍為給藥後3至4小時。 C增長了19%最大與卡波扎替尼膠囊製劑相比，在單劑量140 mg後觀察到。觀察到CABOMETYX和卡博替尼膠囊製劑之間的AUC差異小於10%。

食物效應

卡博替尼C最大和AUC分別增加了41%和57%。

分配

口腔容積分佈(Vz/F)約為319 L。卡博替尼在人血漿中高度蛋白結合(≥ 99.7%)。

淘汰

預測的終末半衰期約為99小時，穩態時的清除率(CL/F)估計為2.2升/小時。

新陳代謝

卡博替尼在體外是CYP3A4的底物。

排泄

在單劑量放射性標記後的48天收集期內，大約81%的總給藥放射性被回收14健康受試者的C-卡博替尼。大約54%在糞便中回收，27%在尿液中回收。未改變的卡博替尼佔糞便中總放射性的43%,在72小時收集後在尿液中未檢測到。

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