德拉馬尼(Delamanid)說明書

一.xa0適應症

德拉馬尼(Delamanid)是一種用於治療結核病的藥物，商品名為Deltyba。 德拉馬尼(Delamanid)與其他抗結核藥物一起用於治療活動性耐多藥結核病。

二． 劑量與用法

德拉馬尼(Delamanid)成人(18至64歲)推薦劑量為100毫克，每天兩次，共24週。老年人(> 65歲):沒有關於老年人的數據。

三．禁忌症

無

四．副作用

常見副作用包括噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、口咽疼痛、不適、乏力、低鉀血症、食慾下降等。

五．作用機制

德拉馬尼是一種前藥，需要通過分枝桿菌F420輔酶系統進行生物轉化，包括依賴脫氮黃素的硝基還原酶(Rv3547)，以介導其對生長和非生長分枝桿菌的抗分枝桿菌活性2 3。五種輔酶F420基因(fgd、Rv3547、fbiA、fbiB和fbiC)之一的突變被認為是對德拉馬尼的抗性機制。活化後，在地拉芒胺和去硝基咪唑衍生物之間形成的自由基中間體被u200bu200b認為通過抑制甲氧基分枝菌酸和酮基分枝菌酸的合成來介導抗分枝桿菌作用，導致分枝桿菌細胞壁成分的消耗和分枝桿菌的破壞。硝基咪唑並噁唑衍生物被認為產生活性氮物質，包括氮氧化物(NO)。然而，與異煙肼不同，德拉馬尼不含α-分枝菌酸。

六．藥效學

德拉馬尼對結核分枝桿菌分離株的最低抑制濃度(MIC)範圍為0.006 ~ 0.024g/mL 。在非結核分枝桿菌中，德拉馬尼具有體外抗堪薩斯分枝桿菌和牛分枝桿菌2的活性。 德拉馬尼對革蘭氏陰性或陽性細菌物種沒有體外活性，並且對其他抗結核藥物沒有交叉耐藥性。在慢性結核的鼠模型中，德拉馬尼對結核分枝桿菌菌落計數的減少以劑量依賴的方式被證明。反复給藥德拉馬尼可能通過抑制心臟鉀通道(hERG通道)導致QTc延長，這種作用主要是由德拉馬尼的主要代謝產物DM-6705 6，2造成的。動物研究表明，德拉馬尼可能減弱維生素K依賴性凝血，增加凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活酶時間(APTT) 。

七．新陳代謝

德拉馬尼主要通過白蛋白進行代謝，其次是CYP3A4。 德拉馬尼的代謝也可能在較小程度上受肝臟CYP1A1、CYP2D6和CYP2E1的調節[31966]。在接受德拉馬尼治療的患者血漿中發現了四種主要代謝物(M1-M4 )，其中M1和M3佔人類血漿總暴露量的13 %- 18%4。雖然它們沒有保留顯著的藥理活性，但仍可能導致QT間期延長。 對於M1德拉曼尼德的主要代謝物(DM-6705)來說尤其如此。德拉馬尼主要被血清白蛋白代謝，通過6-硝基-2，3-二氫咪唑並[2，1-b]唑部分的水解裂解形成M1 (DM-6705)。這種主要代謝物的形成被認為是德拉馬尼代謝途徑的關鍵起點。 M1 (DM-6705)可以通過三種途徑進一步催化。在第一個代謝途徑中，DM-6705經歷噁唑部分的羥基化以形成M2 ((4RS，5S)-DM-6720)，接著是CYP3A4介導的羥基氧化和噁唑的互變異構化以形成亞氨基酮代謝物M3 ((S)-DM-6718)。第二個代謝途徑包括唑胺的水解和脫氨基形成M4 (DM-6704)，接著羥基化成M6 ((4R，5S)-DM-6721)和M7 ((4S，5S)-DM-6722)，唑氧化成另一種酮代謝物M8 ((S)-DM-6717)4。第三種途徑包括唑環的水解裂解形成M5 (DM-6706)。

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