達沙替尼（Dasatinib）-Blinatumomab方案治療費城陽性成人ALL的長期結果

在費城陽性急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL）中，酪氨酸激酶抑製劑（TKIs）聯合或不聯合化療，通常隨後進行異基因幹細胞移植（SCT），導致1-5年生存率接近50%。自2000年以來，GIMEMA集團率先為新診斷的費城陽性急性淋巴細胞白血病的成人患者提供了無化療誘導策略。這種方法導致94%-100%的病例出現完全血液學反應（CHRs），並且在誘導過程中幾乎沒有死亡，與年齡無關。通過添加blinatumomab（貝林妥歐單抗），實現了進一步的進步。在無年齡上限的成Ph+ALL的D-ALBA前線方案中，達沙替尼加類固醇在誘導期給藥，隨後至少兩個blinatumomab週期作為鞏固期。初步報告顯示在主要終點（兩個blinatumomab週期後）有60%的分子反應（52%為意向治療），18個月時總生存率（OS）和無病生存率（DFS）分別為95%和88%。

患者和方法：在患者簽署書面知情同意書後，在GIMEMA LAL2217（標識符：NCT03318770）輔助試驗中收集了blinatumomab鞏固後接受的治療和長期隨訪。 63名入選患者的人口統計學資料（中位年齡54歲，24-82歲）、基因組特徵、反應標準、微小殘留病（MRD）測定和統計分析在數據補充中詳細說明。

分子反應與生存：分子反應隨著時間的推移而增加，在最後一個blinatumomab週期的2、4、6、8、10和12個月時分別為75%、77%、70.1%、85%、90%和93%。在隨後的隨訪中，有分子反應的患者的百分比進一步增加，注意，對於同種異體移植患者或失訪的患者，通常缺乏分子發現。 在中位數為53個月的隨訪中，DFS、OS和無事件生存率（EFS）分別為75.8%、80.7%和74.6%。在誘導結束時，在17個分子應答者中觀察到顯著更好的DFS（EOI；100%），對非分子反應者（n=42；68.6%；P=.018）。兩個blinatumomab週期後，分子緩解者（n=33）和MRD+患者（n=22）之間的DFS和OS差異不再顯著，分別為82.9%對75.7%和89.4%對84.2%。與無IKZF1缺失（n=25，82.3%）或僅IKZF1刪除（n=13，74%；P=0.029）的患者相比，IKZF1患者（n=11，45.5%）的DFS明顯更差。 OS結果相似。

固結後處理：29名患者（中位年齡58歲，30-70歲）既沒有接受化療也沒有接受移植，仍在接受TKI治療。 27名患者（93.1%）在達沙替尼/blinatumomab治療後獲得了分子反應（即完全分子反應或不可量化的陽性），20名患者在兩個blinatumomab週期後獲得，7名患者在進一步的blinatumomab週期後獲得。 28名患者（96.5%）在中位隨訪48個月（22-64）時仍有持續性CHR。

24名患者在首次CHR中進行了同種異體移植（中位年齡51.5歲，24-67歲）。 13名患者（54.2%）在主要終點為非分子應答者；在進一步的blinatumomab循環後，只有兩個變成分子陰性。 1例患者SCT術後1個月復發，3例死於並發症。其餘20名患者（83.3%）在中位隨訪49（17-66）個月時仍存活在CHR中。第二CHR移植6例；在第二次CHR中，三人死亡，三人存活，分別為第二次CH後30、40和52個月。首次CHR的移植相關死亡率（TRM）分別為12.5%和13.7%。

復發、死亡和毒性：總的來說，發生了9次復發，4次血液學復發，4次涉及中樞神經系統，1次淋巴結復發。中位時間為4.4（1.9-25.8）個月。三名患者在搶救性治療和SCT後存活。在8例可評估病例中，有4例在診斷時出現IKZF1特徵；在7名患者（6名T3151I患者和1名E255K患者）中發現ABL1突變，這些突變在復發或伴隨MRD增加的血液系統外復發中進行了測試。 4名患者同時攜帶IKZF1信號和T315I突變。儘管p190和p210的複發率相似（14.6%和13.6%），但與p210相比，p190的複發時間更短（3.9比24.3個月）。首次CHR發生5例死亡（1例誘導期肺炎，1例機械主動脈瓣支架心內膜炎，3例SCT後）。

討論：首次顯示了用達沙替尼治療成人/老年人Ph+ALL一線，然後用blinatumomab治療的優勢。最近報導了用波納替尼和blinatumumab聯合治療的類似結果。 D-ALBA研究的最終分析顯示，在中位隨訪53個月時，DFS和OS分別為75.8%和80.7%，這明顯好於之前基於達沙替尼的試驗。 DFS在EOI的分子應答中為100%，證實了在無化療環境中早期分子應答的預後作用。在兩個blinatumomab週期後，分子應答和非分子應答之間沒有發現顯著的長期生存差異，這表明blinatumomab在早期分子反應不理想的患者中也能有效預防復發，可能也是通過宿主免疫調節。