索托拉西布（Sotorasib）加帕尼單抗延長了難治性KRAS G12C+ mCRC的PFS

與標準治療組(SOC)相比，採用多劑量水平的索托拉西布（Sotorasib）和帕尼單抗(Vectibix)聯合治療的化療難治性轉移性結直腸癌(mCRC)患者的無進展生存期(PFS)有所提高KRASG12C突變，根據3期CodeBreaK 300試驗(NCT05198934)的初步分析結果2023年ESMO國會同時發表在《新英格蘭醫學雜誌》。

多中心、開放標籤、CodeBreaK 300試驗隨機分配化療難治性患者KRASG12C陽性轉移性結直腸癌患者，既往未服用1:1:1的KRAS G12C抑製劑，接受960 mg的KRAS G12C抑製劑索托拉西布（Sotorasib）每日一次加EGFR抑製劑帕尼單抗(n = 53)，240 mg的索托拉西布（Sotorasib）每日一次加帕尼單抗(n = 53)，或研究者選擇的標準三氟尿苷/替吡拉西(TAS-102；n = 37)或regorafenib (n = 14)。

在中位數為7.8個月的隨訪中(範圍為0.1-13.9)，數據截止日期為2023年6月19日，960-mg sotorasib/panitumumab組、240-mg sotorasib/panitumumab組和SOC組的患者實現了5.6個月(95% CI為4.2-6.3)、3.9個月(95% CI為3.7-5.8)和2.2個月(95% CI為1960-mg sotorasib/panitumumab組與SOC組的疾病進展或死亡的風險比(HR)為0.49 (95% CI為0.30-0.80；P = .006).與SOC組相比，240-mg sotorasib/panitumumab組的疾病進展或死亡的HR為0.58 (95% CI為0.36-0.93；P = .03).

此前，1b期CodeBreaK 101試驗(NCT04185883)表明，索托拉西布（Sotorasib）聯合帕尼單抗在化學難治性mCRC患者中獲得了30%的確認ORR(95% CI，16.6%-46.5%)。

CodeBreaK 300包括在至少1個先前轉移性疾病治療線後疾病進展或複發的成年患者，其必須包括氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康；然而，出現不可接受的不良反應(AE)並有資格接受TAS-102或瑞格拉非尼作為其下一步治療的患者(如果研究者和醫學監查員認為合適的話)也被允許入選。病人也需要有一個KRAS經前瞻性中心分子檢測證實的G12C突變，ECOG表現狀態(PS)為0至2，以及適當的器官功能。

2022年4月19日至2023年3月14日期間，在12個國家的76個地點對219名患者進行了篩查。共有160名符合條件的患者在歐洲(65.6%)、亞洲(22.5%)、北美(10.6%)和其他地區(1.2%)登記。 SOC組中的三名患者未接受指定的治療，也未納入安全性人群。

索托拉西布（Sotorasib）每天口服一次。每2週以6 mg/kg的劑量靜脈注射帕尼單抗。每個治療週期持續28天。 TAS-102以75毫克/平方米的起始劑量每天口服給藥兩次2最高可達80毫克/平方米2，或最大75毫克/立方米2對於日本的患者，基於三氟尿苷成分，在28天週期的第1天至第5天和第8天至第12天。在第1天至第21天，每28天口服給藥一次。

該試驗的主要終點是根據RECIST v1.1標准進行的盲法獨立中心審查(BICR)的PFS。關鍵次要終點包括根據RECIST v1.1標準的總生存期(OS)和總緩解率(ORR)、緩解持續時間(DOR)、緩解時間、每BICR的疾病控制率(DCR)、安全性、生活質量和藥代動力學。

在整個人群中，中位年齡為62.0歲(範圍為34-82歲)，49.4%的患者為男性。總的來說，60.0%、36.9%和3.1%的患者ECOG PS分別為0、1和2。 15%的患者以前接受過1個療程，85.0%的患者以前接受過至少2個療程。在960-mg sotorasib/panitumumab、240-mg sotorasib/panitumumab和SOC組中，分別有45.3%、32.1%和29.6%的患者出現右側腫瘤。

960mg sotorasib/panitumumab組、240mg sotorasib/panitumumab組和SOC組的中位治療持續時間分別為5.8個月(範圍1.0-13.2)、4.1個月(範圍0.9-10.1)和2.2個月(範圍0.8-10.3)。在數據截止日期後，960mg sotorasib/panitumumab組、240mg sotorasib/panitumumab組和SOC組分別有43.4% (n = 23)、35.8% (n = 19)和9.3% (n = 5)的患者繼續接受治療。

在960-mg sotorasib/panitumumab、240-mg sotorasib/panitumumab和SOC組中，or分別為26.4% (95% CI，15.3%-40.3%)、5.7% (95% CI，1.2%-15.7%)和0.0% (95% CI，0.0%-6.6%)。 960mg sotorasib/panitumumab組的1名患者(1.9%)獲得完全緩解。此外，在960mg sotorasib/panitumumab組中，分別有24.5% (n = 13)、45.3% (n = 24)和22.6% (n = 12)的患者出現部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)或疾病進展(PD)。在240mg sotorasib/panitumumab組中，分別有5.7% (n = 3)、62.3% (n = 33)、24.5% (n = 13)和3.8% (n = 2)的患者出現PR、SD、PD或非完全緩解/非進展性疾病。在SOC組中，分別有46.3% (n = 25)、31.5% (n = 17)和1.9% (n = 1)的患者出現SD、PD或非完全緩解/非進展性疾病。

此外，分別有3.8% (n = 2)、1.9% (n = 1)和20.4% (n = 11)的患者在960-mg sotorasib/panitumumab、240-mg sotorasib/panitumumab和SOC組中未進行評估，並且在960-mg sotorasib/panitumumab和240-mg sotorasib/panitumumab組中各有1名患者在基線時未出現可評估的疾病。

在960mg sotorasib/panitumumab組中，中位DOR為4.4個月(95% CI，3.6–未達到)，在其他組中，由於反應不足，無法評估。 960mg sotorasib/panitumumab組和240mg sotorasib/panitumumab組的中位緩解時間分別為2.1個月(範圍1.9-3.9)和1.8個月(範圍1.7-1.9)。 960-mg sotorasib/panitumumab、240-mg sotorasib/panitumumab和SOC組的DCR分別為71.7% (95% CI，57.7%-83.2%)、67.9% (95% CI，53.7%-80.1%)和46.3% (95% CI，32.6%-60.4%)。

在數據截止日，OS數據不成熟，34.4% (n = 55)的患者已經死亡。然而，觀察到的趨勢有利於960-mg索托拉西/帕尼單抗組(HR，0.77；95%可信區間為0.40-1.45)和240毫克索托拉西/帕尼單抗組(風險比為0.91；95%置信區間，0.48-1.71)與SOC組相比。

總的來說，在960-mg sotorasib/panitumumab、240-mg sotorasib/panitumumab和SOC組中，治療相關AE(trae)的發生率分別為94.3% (n = 50)、96.2% (n = 51)和82.4% (n = 42)。 960-mg索托拉西/帕尼單抗組、240-mg索托拉西/帕尼單抗組和SOC組分別有35.8%、30.2%和43.1%的患者出現3級或以上trae，4級或以上trae分別有3.8%、0%和3.9%的患者出現。此外，960mg sotorasib/panitumumab組有5.7%的患者出現嚴重AE，SOC組有7.8%的患者出現嚴重AE，240mg sotorasib/panitumumab組無患者出現嚴重AE。此外，未報告導致死亡的AE。

在960mg sotorasib/panitumumab組中，sotorasib和panitumumab相關的AE發生率分別為60.4%和92.5%。在240mg sotorasib/panitumumab組中，sotorasib和panitumumab相關的AE發生率分別為64.2%和94.3%。

在960mg sotorasib/panitumumab、240mg sotorasib/panitumumab和SOC組中，分別有3.8%、1.9%和2.0%的患者因TRAEs而停止治療。此外，分別有18.9%、17.0%和17.6%的患者需要減少劑量。任何治療的劑量中斷分別發生在35.8%、30.2%和39.2%的患者中。

960mg sotorasib/panitumumab組、240mg sotorasib/panitumumab組和SOC組分別有83.0%、84.9%和21.6%的患者出現皮膚和皮下組織異常。

在960mg sotorasib/panitumumab組中，最常見的AE為貧血(任何級別，1.9%；等級≥3，1.9%)，腹瀉(20.8%；3.8%)、噁心(11.3%；1.9%)、嘔吐(5.7%；0%)、口腔炎(5.7%；0%)、疲勞(7.5%；0%)、黏膜炎症(7.5%；0%)，乏力症(5.7%；0%)、乾燥症(5.7%，0%)、毛囊炎(15.1%；0%)、甲溝炎(5.7%；0%)，體重下降(1.9%；0%)，低鎂血症(28.3%；5.7%)，食慾下降(5.7%；0%)、低鈣血症(5.7%；1.9%)、皮疹(28.3%；5.7%)，痤瘡樣皮炎(22.6%；11.3%)、皮膚乾燥(18.9%；0%)、瘙癢(15.1%；0%)、皮膚裂隙(13.2%；0%)、皮膚相關毒性作用(9.4%；3.8%)、掌蹠紅感覺異常(7.5%；0%)、指甲角質層裂隙(5.7%；0%)，以及斑丘疹(3.8%；0%).

在240mg sotorasib/panitumumab組中，最常見的AE為貧血(任何級別，7.5%；分級≥3，1.9%)，血小板減少症(3.8%；0%)、腹瀉(18.9%；5.7%)、噁心(17.0%；3.8%)、嘔吐(11.3%；0%)、口腔炎(7.5%；0%)、疲勞(5.7%；0%)，乏力症(5.7%；0%)，萎靡不振(3.8%；1.9%)、毛囊炎(3.8%；1.9%)、甲溝炎(11.3%；1.9%)，體重下降(1.9%；0%)，中性粒細胞計數下降(3.8%；0%)，低鎂血症(30.2%；7.5%)，食慾下降(5.7%；1.9%)、低鈣血症(3.8%；0%)、皮疹(24.5%；1.9%)，痤瘡樣皮炎(37.7%；3.8%)、皮膚乾燥(22.6%；0%)、瘙癢(13.2%；0%)、皮膚裂隙(7.5%；0%)、皮膚相關毒性作用(7.5%；1.9%)，掌-蹠紅感覺異常(5.7%；0%)、斑丘疹(5.7%；1.9%)、脫髮(1.9%；0%)，以及高血壓(1.9%；0%)。

在SOC組中，最常見的AE是貧血(任何級別，19.6%；分級≥3，5.9%)，血小板減少症(7.8%；2.0%)、白細胞減少症(7.8%；2.0%)、中性粒細胞減少症(31.4%；23.5%)、腹瀉(19.6%；0%)、噁心(29.4%；2.0%)、嘔吐(7.8%；0%)、口腔炎(9.8%；0%)、疲勞(11.8%；0%)、黏膜炎症(3.9%；0%)，乏力(13.7%；2.0%)，萎靡不振(5.9%；0%)、發熱(5.9%；0%)，體重下降(5.9%；0%)，中性粒細胞計數下降(7.8%；3.9%)，低鎂血症(2.0%；0%)，食慾下降(11.8%；2.0%)、皮疹(2.0%；0%)、痤瘡樣皮炎(2.0%；0%)、瘙癢(3.9%；0%)、皮膚相關毒性作用(2.0%；2.0%)、掌蹠紅感覺異常(9.8%；3.9%)、斑丘疹(2.0%；0%)、脫髮(5.9%；0%)，高血壓(13.7%；5.9%)。