維奈克拉/維奈托克（Venetoclax）和利妥昔單抗聯合治療可維持復發/難治性CLL患者的生存期

根據2023年CLL國際研討會上提交的3期MURANO試驗(NCT02005471)的研究結果，與苯達莫司汀(Bendeka)加利妥昔單抗相比，復發/難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者在固定持續時間維奈克拉/維奈托克加利妥昔單抗(Rituxan)治療後，在無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)方面獲得了持續益處。此外，該試驗的再治療/交叉子研究結果顯示，根據總體緩解率(ORR)和無法檢測到的微小殘留病(uMRD)結果，維奈克拉/維奈托克加利妥昔單抗再治療是一種有效的選擇，uMRD與接受維奈克拉/維奈托克加利妥昔單抗治療的患者PFS延長相關。

在2022年8月3日的最終數據截止時，7年的隨訪數據表明，接受維奈克拉/維奈托克加利妥昔單抗的患者(n = 194)實現了54.7個月的中位PFS(95% CI，52.3-59.9)，而苯達莫司汀加利妥昔單抗組(n = 195HR，0.23；95% CI，0.18-0.29；分層P < . 0001)；7年PFS率分別為23%和不可評估(NE)。 維奈克拉/維奈托克加利妥昔單抗組的中位OS為NE，而苯達莫司汀組為87.8個月(95% CI，70.1-NE)(HR，0.53；95% CI，0.37-0.74；分層P < . 0002)；7年總生存率分別為69.6%和51.0%。 維奈克拉/維奈托克組和苯達莫司汀組的中位療效隨訪時間分別為86.8個月(範圍0.3-99.2)和84.4個月(範圍0.0-95.0)。

與以前的標準化學免疫療法相比，2年固定持續時間的維奈克拉/維奈托克[加]利妥昔單抗治療[方案]的PFS和OS益處在7年隨訪中得以維持，uMRD的實現仍然與接受限時維奈克拉/維奈托克治療的患者的PFS延長相關。再次治療維奈克拉/維奈托克加利妥昔單抗]對PD患者是一個可行的選擇，中位PFS接近2年。總的來說，來自該研究的非常成熟的數據繼續支持在復發/難治性(CLL)的情況下使用固定持續時間的維奈克拉/維奈托克聯合利妥昔單抗。

該研究評估了接受維奈克拉/維奈托克加利妥昔單抗作為再治療或苯達莫司汀組交叉治療的進展性疾病(PD)患者，結果顯示接受再治療的患者(n = 25)的中位PFS為23.3個月(95% CI，15.6-24.3)。最佳ORR為72%，包括24%的完全緩解率，並且未達到中位OS。 8名患者在維奈克拉/維奈托克加利妥昔單抗再治療結束時達到uMRD狀態，儘管在再治療結束時沒有人保留uMRD。

在亞研究中，大多數患者在基線時被歸類為高風險疾病。在接受含維奈克拉/維奈托克組合藥物治療的患者中，中位年齡為66歲(範圍:49-82歲)。大多數患者(80%)之前接受了2個療程的治療，16%的患者之前接受了3次治療，1名患者之前接受了至少4次治療。大多數患者沒有TP53 (68%)或IGHV突變(88%)。中位隨訪時間為33.4個月(範圍2.7-44.0)，從主研究中的最終研究藥物劑量到亞研究中的再次治療的中位時間為2.3年(範圍1.2-3.1)。

MURANO是一項全球性的開放性試驗，招募了患有復發/難治性CLL的患者，這些患者之前接受了1至3個療程的治療，包括至少1個含標準化療的方案，ECOG表現狀態為1或更低。 2患者根據del(17p)狀態、對之前治療的反應性和地理區域進行分層。通過等位基因特異性寡核苷酸-PCR和/或流式細胞術測量外周血MRD(uMRD的閾值< 10-4)。

符合條件的患者以1:1的方式被隨機分配接受利妥昔單抗治療，在第1個週期的第1天劑量為375 mg/m2，然後在第2至6個週期的第1天劑量為500 mg/m2，並在第1至6個週期的第1和第2天聯合口服劑量為400mg/m2的維奈克拉/維奈托克或劑量為70 mg/m2的苯達莫司汀。在第6個週期後，研究組的患者按照相同的給藥方案接受維奈克拉/維奈托克單藥治療，從接受第一次給藥開始最多2年。在聯合治療開始前，研究組的患者還接受了為期5週的維奈克拉/維奈托克遞增劑量治療，從20 mg開始增加至400 mg。

共同的主要終點是PFS和PD。次要終點包括最佳總體緩解率、OS、無事件生存率、緩解持續時間和MRD陰性率等。 2基線患者特徵在兩組之間平衡良好；維奈克拉/維奈托克組和苯達莫司汀組的平均年齡分別為64.5歲(範圍28-83歲)和66歲(範圍22-85歲)。兩組中的大多數患者均為男性(70.1%對77.4%)，ECOG表現狀態為0 (57.2%對55.7%)，並被視為具有中度腫瘤溶解綜合徵風險(54.6%對53.3%)。 3 初步研究的其他發現表明，在維奈克拉/維奈托克和bendamustine組中，下一次抗白血病治療的時間分別為63個月(95% CI，56.1-73.6)和24個月(95% CI，20.7-29.5)。分別有49.0%和67.2%的患者接受了隨後的抗白血病治療。

在完成2年無PD的維奈克拉/維奈托克治療的患者(n = 118)中，83例達到uMRD，23例被認為是低MRD陽性，12例是高MRD陽性。 14名患者獲得了持續的uMRD，定義為持續到治療結束後的uMRD。研究人員注意到，在患有持續uMRD的患者中，有利的基線特徵過多。持續uMRD (n = 14)與非持續uMRD (n = 180)的患者分別具有野生型(9.0%比91.0%)或突變型(2.1%比97.9%) TP53狀態、突變型(13.2%比86.8%)或未突變型(4.9%比95.1%) IGHV狀態，並且不具有基因組複雜性(5.7%比94.3%)或具有基因組複雜性(8.3%比91.7%)。 “重要的是，有14名患者在開始治療後7年仍患有uMRD，”Seymour說。“在具有良好疾病生物學特徵的患者中IGHV突變和TP53突變缺失——在該隊列中非常持續的uMRD發生率為16%。 ”

實現uMRD的患者的中位PFS為52.5個月(95% CI，44.5-61.5)，而低MRD陽性組為29.3個月(95% CI，20.2-37.5)(HR，3.46；95% CI，1.75-6.86；P < .0001)和4.6個月(95% CI，2.8-8.3)在MRD高陽性組(HR，17.22；95% CI，5.70-52.00；P < .0001)。與低MRD陽性組的NE (95% CI，62.7-NE)相比，uMRD組的中位OS為NE (95% CI，NE-NE)(HR，1.07；95%可信區間為0.34-3.35)和63.1個月(95%可信區間為51.5-NE)。 95% CI，0.73-7.80)。 在安全性方面，研究作者指出，自5年數據截止以來，沒有報告新的安全性信號，所有患者都在不良反應報告窗口之外。