厄洛替尼（Erlotinib）可以治療胰腺癌嗎？

胰腺癌是美國癌症死亡的第四大原因，2007年預計有37，170個新病例和33，370例死亡。超過一半的患者在診斷時患有轉移性疾病，中位5年生存率為2%。局部晚期、不可切除的疾病同樣佔就診時患者的25%以上，並且給予8%的中位5年生存率。出於臨床研究的目的，局部晚期腫瘤和轉移性疾病通常被統稱為晚期胰腺癌，儘管在預後(使這種研究中的分層成為必要)以及每種疾病的治療選擇方面存在細微差異。

基於上述臨床前發現，厄洛替尼（Erlotinib）已經在許多臨床試驗中進行了廣泛的評估，並已獲得批准用於非小細胞肺癌和胰腺癌。這種藥物的最初I期試驗是在以前治療過的各種實體瘤患者中進行的，並允許建立最佳劑量和毒性特徵。在一項此類研究中，Hidalgo等人評估了厄洛替尼作為單藥在40名晚期實體惡性腫瘤患者中的療效，劑量範圍為每天25至200 mg，連續和間歇給藥，並確定了最大耐受日劑量為150 mg(Hidalgo等人，2001年).研究中59%的患者(23/39)出現1-2級皮膚毒性，包括41% (9/22)的150 mg每日一次給藥方案。雖然未報告3-4級皮膚毒性，但有3名患者(包括1名每日劑量為150 mg的患者)因臨床上無法忍受的皮疹而要求終止治療。當劑量高於150 mg時，皮疹和腹瀉是劑量限制性毒性。其他主要毒性包括粘膜炎、高膽紅素血症和頭痛。藥代動力學分析表明，在大多數患者中，每日150 mg的劑量產生的血漿濃度大於0.5 μg/mL，與上述臨床前研究中預期產生抗腫瘤活性的水平一致。

最初在2004年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上提出的一項I期研究(自發表以來)評估了厄洛替尼與標準劑量吉西他濱(1000 mg/m2每週x 7，然後每週x 3每4週),其中大多數(n = 15)患有胰腺癌。 招募了兩個連續隊列，第一個隊列每天接受100 mg厄洛替尼，第二個隊列每天接受150 mg厄洛替尼。由於在100 mg劑量水平下，9名患者中有3名出現了3級轉氨酶炎，因此隨後對研究方案進行了修改，以提高入選標準的嚴格性，將患者限制在不超過一個既往化療方案、轉氨酶低於正常上限的1.5倍以及膽紅素在正常範圍內。最常見的非血液學毒性是皮疹，發生在26名患者中的18名(69%)，均不高於2級。 100 mg和150 mg劑量水平的皮疹發生率相似(分別為67%和71%)。其他常見的毒性包括14名患者(54%)腹瀉，其中3名為3級；11名患者(42%)出現噁心，其中一名為3級；14名患者(54%)出現疲勞，其中4名為3級。 4名患者(15%)還出現了3級中性粒細胞減少症。在一名曾接受放化療的非小細胞肺癌患者中，出現了1次致命的肺毒性發作。總的來說，這種組合的毒性特徵似乎是可接受的，患者能夠耐受每日150 mg的吉西他濱加厄洛替尼，副作用可控。此外，在12名可評估緩解的胰腺癌患者中，1名患者部分緩解(8%)，9名患者病情穩定超過3個月(75%)。

FDA批准厄洛替尼用於胰腺癌的關鍵研究是PA.3，這是一項由加拿大國家癌症研究所臨床試驗小組(NCIC-CTG)進行的III期試驗。這項研究的結果在2005年的ASCO胃腸癌研討會上首次提出，並在最近發表。 PA.3比較了吉西他濱加厄洛替尼與吉西他濱加安慰劑作為晚期胰腺癌患者的一線治療。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的國際試驗，在17個國家的176個中心進行。入選者包括569名局部晚期或轉移性胰腺腺癌患者，可測量疾病，ECOG表現狀態(PS)在0到2之間。既往局部疾病放療允許同時給予氟尿嘧啶或吉西他濱作為放射增敏劑；患者以前不可能接受過晚期疾病的化療。對PS和疾病階段進行適當的分層；每組大約80%的患者ECOG PS為0或1，75%的患者患有轉移性疾病。值得注意的是，EGFR過度表達並不是招募所必需的。

所有患者接受吉西他濱1000 mg/m2在第1週期中，每週輸注30分鐘，持續7週，然後休息1週。隨後的周期每週給藥3週，然後休息1週。患者隨機接受厄洛替尼(285名患者)或安慰劑(284名患者)。研究組的絕大多數患者接受每日100 mg劑量的厄洛替尼，直到疾病進展或出現不可控制的毒性。在該研究的後半部分，一個由48名患者組成的小型加拿大隊列接受了每日150 mg的厄洛替尼，以評估該更高劑量的耐受性。

PA.3研究以總生存率作為主要終點。次要終點包括PFS、緩解率、緩解持續時間、毒性、生活質量(QOL)以及腫瘤EGFR表達與臨床結果的相關性。結果分析顯示，隨機分配到吉西他濱加厄洛替尼組的患者中位生存期為6.24個月，而吉西他濱加安慰劑組為5.91個月；一年生存率分別為23%和17%(p = 0.23)。總生存率的風險比為0.82 (p = 0.038)。與進展HR為0.77的安慰劑組(3.55個月)相比，厄洛替尼組(3.75個月)的PFS也顯著改善(p = 0.004)。治療組之間的緩解率沒有顯著差異(8.6%對8.0%)，儘管觀察到厄洛替尼組患者的疾病控制率有改善的趨勢(57.5%對49.2%，p = 0.07)。各組之間的反應持續時間沒有差異。

毒性分析顯示，兩個治療組的治療耐受性良好。厄洛替尼組的患者皮疹、腹瀉、感染和口腔炎的發生率較高。皮疹是最常見的毒性，在接受厄洛替尼治療的282名患者中，有203名(72%)出現皮疹，其中一半(36%)被歸類為2級或更高級別。 厄洛替尼組和安慰劑組的3-4級皮疹發生率分別為6%和1%。

至於非皮膚毒性，3-4級腹瀉的發生率分別為6%和2%。兩組之間未觀察到3-4級血液學毒性的差異。值得注意的是，間質性肺病(ILD)綜合徵的發生率在厄洛替尼組為2.1%，而在安慰劑組為0.4%。相比之下，在Tarceva肺癌評估試驗(TALENT)中，據報導ILD的發生率低於1%，該試驗評估了晚期肺癌。 在PA.3研究中，共有6例方案相關死亡，全部發生在厄洛替尼組。兩例死亡歸因於治療並發症(ILD和敗血症)，而4例死亡歸因於癌症並發症以及可能的治療相關影響。

厄洛替尼組有16%的患者需要減少毒性劑量，而安慰劑組只有5%。與接受每日100 mg劑量的患者(13%的患者需要減少劑量)相比，接受較高劑量150 mg厄洛替尼的患者(48%處於該水平的患者需要減少劑量)更容易減少劑量。

儘管存在這些毒性差異，但使用歐洲癌症研究和治療組織核心生活質量問卷C30 (EORTC QLQ-C30)工具得出的全球QOL評分並無差異。除了腹瀉(據報導在厄洛替尼組中更嚴重)之外，各個領域的評分也是相當的(p < 0.001)。值得注意的是，EORTC QLQ-C30儀器並沒有專門解決與皮膚毒性相關的生活質量問題。鑑於即使是輕度至中度皮疹也可能帶來損害和痛苦，其對生活質量的影響可能是顯著的。

PA.3研究還評估了162個腫瘤樣本中的EGFR表達，足以進行免疫組織化學EGFR分析。在這些腫瘤中，86個(53%)為EGFR陽性(定義為至少10%的細胞染色陽性)，76個(47%)為EGFR陰性。 EGFR狀態與厄洛替尼療效無顯著相關性。有趣的是，亞組分析顯示皮疹與厄洛替尼的疾病控制相關(p = 0.05)。 0、1和2+級皮疹患者的中位生存期分別為5.3、5.8和10.5個月，1年生存率分別為16%、9%和43% (p < 0.001)。

厄洛替尼已經在國內上市，並且已經納入醫保，患者可以在國內進行購買，國內價格大約在700~1000不等，規格是150mg*7片，由於各地醫保政策不同價格也不同，具體請諮詢當地藥房或醫保局。國外的厄洛替尼主要是印度仿製藥，價格大約900元左右，規格分為100mg*30片和150mg*30片，大約是國內規格的四倍多，但是價格卻和國內差不多。