STOMP試驗分析揭示塞利尼索/希維奧在RRMM的免疫調節作用

對參加多臂，開放標籤，1b/2期STOMP試驗（NCT02343042）的複發/難治性多發性骨髓瘤（RRMM）患者樣本進行回顧性事後檢查的分析顯示，基於塞利尼索（Selinexor）的方案積極調節反應患者骨髓中的T細胞區室。該試驗的目的是確定預測對基於塞利尼索的方案反應的生物標誌物，並確定這些治療對骨髓微環境的影響，特別是對T細胞活化和適應性的影響。

在對治療有反應（達到部分反應或更好）的患者的治療後樣品中，CD3陽性T細胞顯示出與T細胞活化，增殖，存活和效應功能相關的蛋白質的顯著上調。關鍵上調標記包括：表皮生長因子受體（EGFR）、CD127（IL-7受體α鏈）、顆粒酶B和顆粒酶A、磷酸化ERK1/2（pERK1/2）、STING 、CD14型、CD44細胞、磷酸化AKT1（pAKT1）。

一個關鍵的觀察結果是，在基於塞利尼索的治療後，CD3陽性T細胞上缺乏抑制性免疫檢查點分子的誘導。這適用於反應期間採集的樣本，重要的是，適用於疾病進展時採集的樣本。這表明對塞利尼索的抗性的發展可能不是由T細胞耗竭介導的。該研究證實，以下標記物沒有顯著增加：PD-1、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA4）、淋巴細胞活化3分子（LAG3）、T細胞免疫球蛋白黏蛋白家族成員3（TIM-3）、叉頭框P3基因（FOXP3）、V型免疫調節受體（VISTA）。

有趣的是，共抑制分子TIM-3在對治療有反應的患者的樣本中上調，特別是在塞利尼索加泊馬度胺（Pomalyst）加地塞米松（SPd）組（n=3）中。然而，其表達與效應分子顆粒酶B呈正相關，並且與疾病進展的較短時間無關。這表明TIM-3可能具有上下文相關的共刺激功能，或者反映了瞬時激活的T細胞狀態，而不是終末衰竭。

該研究確定了幾種蛋白質，其在骨髓瘤細胞或T細胞中的基線表達水平與患者預後相關。對來自預處理樣品的CD138陽性骨髓瘤細胞的分析揭示了增殖信號傳導與治療功效之間的聯繫。

磷酸化MEK1（pMEK1）磷酸化AKT1（pAKT1）與無進展生存期（PFS）差有關。促凋亡BAD蛋白與PFS改善有關，但這在統計學上並不顯著。顆粒酶A與不良PFS有關。 CD45-pan-AKT-STING基線表達較高的患者PFS改善。基線較高的BAD-Ki-67裂解的Caspase 9磷酸化p90 RSK患者PFS較差。

通過比較預處理樣品中CD138陽性骨髓瘤細胞的蛋白質表達與疾病進展時的蛋白質表達，該研究確定了獲得性耐藥的潛在機制。 DNA損傷修復蛋白PARP1在對塞利尼索產生抗性的患者的骨髓瘤細胞中顯著上調。高PARP1表達與MM預後不良獨立相關。耐藥細胞還顯示抗凋亡蛋白BCL-2和免疫原性蛋白HLA-DR的下調。這些患者參加了STOMP試驗的3個部分：

第1組（SPd）：塞利尼索+pomalidomide+地塞米松（（n=3）

第5組（SDd）：塞利尼索+daratumumab（Darzalex）+地塞米松（n=9）

第6組（SKd）：SEL+卡非佐米（Kyprolis）+地塞米松（n=5）

該研究採用NanoString GeoMx數字空間分析對79種免疫腫瘤學相關蛋白進行空間分辨定量分析。該分析是針對特定細胞群進行的，主要是從治療前後採集的存檔患者骨髓活檢中分離出的CD138陽性骨髓瘤細胞和CD3陽性T細胞。

PARP1在耐藥骨髓瘤細胞中上調的發現表明，將塞利尼索與PARP1抑製劑聯合使用可能是延長治療效果的可行策略。

這項研究指出，這項研究產生的概念已經在探索之中。回顧性研究顯示，在嵌合抗原受體(CAR) T細胞單採術之前或CAR T細胞復發之後，以塞利尼索為基礎的方案治療的患者預後良好。臨床試驗正在進行或正在啟動，以研究塞利尼索與下一代免疫調節藥物和雙特異性抗體的聯合應用。

這項研究可能為基於[塞利尼索]的方案的臨床使用提供一些理論基礎，作為T細胞參與治療的橋接治療或維持治療，如CAR T細胞治療或雙特異性抗體治療。

參考資料：更新於2025年11月25日，https://www.targetedonc.com/view/stomp-trial-analysis-reveals-immunomodulatory-effects-of-selinexor-in-rrmm