相同的途徑，不同的概況：阿培利司、卡匹色替和伊那利塞的臨床考慮

阿培利司（Alpelisib）-Piqray是一種第一類PIK3CA-靶向激酶抑製劑，經美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，與氟維司群（Fulvestrant；Falsodex；AstraZeneca）聯合用於激素受體（HR）陽性、HER2-陰性、PIK3CA--突變轉移性乳腺癌癌症患者。批准後，美國食品藥品管理局批准卡匹色替-capivasertib（Truqap；AstraZeneca）在與阿培利司相同的人群中使用氟維司群，但在2020年PIK3CA/AKT/PTEN途徑中存在1個或多個突變。 哌柏西利（Ibrance；輝瑞公司）和氟維司群與具有PIK3CA突變的阿培利司和卡匹色替在同一人群中。對於具有突變的患者，每種藥物在治療中都有獨特的地位，但在開始治療前應考慮其相似性和差異性。

PIK3CA、AKT和PTEN突變代表了癌症中一些最常見的遺傳變異，約三分之一的病例中存在。編碼PI3K催化亞基p110a的PIK3CA基因的突變活性導致P13K的組成性激活，導致癌症HR陽性的內分泌抵抗。這似乎是雌激素受體/孕酮受體陽性和HER2陰性疾病患者化療治療的負面預後和預測因素。通過使PIP3去磷酸化來抑制PI3K/AKT途徑，從而限制AKT活化。 PTEN的缺失導致AKT活化增加和生長失控。阿培利司抑制PI3K-α，其阻斷導致細胞死亡的信號傳導，而且會導致PI3K降解導致細胞死亡。這使得阿培利司能夠克服舊PI3K抑製劑的耐藥性。相比之下，卡匹色替是一種泛AKT抑製劑，可以阻斷所有主要形式的AKT（1、2和3），並停止PI3K的下游信號傳導。

在一項3期、隨機、雙盲安慰劑對照試驗中，對患有HER2陰性和HR陽性乳腺癌症的絕經後婦女和男性進行了阿培利司研究（NCT02437318）。根據腫瘤突變狀態，將患者分入2個隊列（PIK3CA突變與非PIK3CA變異）。在每個隊列中，患者以1:1的比例隨機分配，接受阿培利司，每日300mg，氟維司群或安慰劑，氟維司群。該試驗的主要終點是PIK3CA突變隊列中的無進展生存期（PFS），次要終點是總生存期（OS）和反應率。阿培利司組的中位PFS（mPFS）為11.0個月，而5.7個月（進展或死亡的風險比為0.65；95%CI為0.50至0.85；P<0.001）。試驗中，阿培利司加氟維司群的探索性中位OS（mOS）為39.3個月。

在這項試驗之後，一項基於最近治療的2期試驗有3個不同的隊列（NCT03056755）。隊列a包括以前接受過CDK4/6抑製劑和芳香化酶抑製劑治療的患者；其中，50.4%的患者在接受阿培利司和氟維司群治療6個月後仍未出現進展。隊列B包括在CDK4/6抑製劑聯合氟維司群治療後進展的患者，隨後接受阿普利西布聯合來曲唑治療，其mPFS為5.7個月。隊列C包括接受過其他治療的患者，mOS為5.6個月。

卡匹色替在一項評估HR陽性/HER2陰性局部晚期乳腺癌癌症患者的3期雙盲安慰劑對照試驗（NCT04305496）中進行了研究。納入標準包括使用或不使用CDK 4/6抑製劑的芳香化酶抑製劑進展的患者。在本試驗中，卡匹色替與氟維司群聯合使用。主要終點是PIK3CA、AKT或PTEN改變人群和總體人群的PFS。在總體人群中，mPFS為7.2個月（HR 0.60，95%CI 0.51-0.71 P<.001），在AKT途徑改變的人群中，mPFS為7.3個月（心率0.50，95%CI 0.38-0.65，P<0.001）。在總體人群中，卡匹色替的客觀反應率為22.9%，在AKT途徑改變的人群中為28.8%。本研究還評估了與健康相關的生活質量，顯示中位惡化時間為24.9個月，尚未達到OS。

一項3期、雙盲、安慰劑對照研究調查了在完成輔助內分泌治療後12個月內或內進展的HR陽性/HER2陰性、PIK3CA-突變的乳腺癌癌症患者（NCT05646862）中的伊那利塞加哌柏西利和氟維司群。主要終點為PFS，與7.3個月相比為15個月（HR 0.43 95%CI 0.32-0.59 P<0.001）。客觀緩解率為58%,中位緩解持續時間為19.2個月。基於大約34個月的中位隨訪，mOS為34個月。接受化療的時間為35.6個月，並且傾向於接受化療

關鍵試驗中報告的最常見不良反應（AE）。阿培利司最常與高血糖症有關；然而，通過早期干預策略，停藥率顯著降低，包括在高血糖的最初跡象時開始服用二甲雙胍，使用預防性抗組胺藥預防皮疹，以及在腹瀉發作時服用洛哌丁胺。 卡匹色替的高血糖率為2.3%。伊那利塞沒有3級或4級皮疹的報告，但26%的患者出現了所有級別的皮疹。

PIK3CA抑製劑大大擴展了癌症HR陽性患者的選擇範圍。儘管所有3種藥物都作用於AKT途徑，但每種藥物在療效和副作用方面都存在差異。阿培利司具有臨床意義的益處，但似乎更高的不良事件發生率，如高血糖和皮膚病反應。卡匹色替包括基於生物標誌物的更廣泛的患者選擇，是有高血糖風險的患者的良好替代品。伊那利塞對PI3K具有高度選擇性，可提供良好的結果，但與哌柏西利聯合使用時也會出現中性粒細胞減少症和口腔炎。

在臨床實踐中，這些藥物的選擇應以分子圖譜、先前的治療路線、合併症和患者偏好為指導。目前缺乏持續的直接比較，但現實世界的數據和未來的試驗對於完善這些靶向藥物在不斷發展的治療環境中的測序和最佳整合至關重要。

參考資料：https://www.pharmacytimes.com/view/same-pathway-different-profiles-clinical-considerations-for-alpelisib-capivasertib-and-inavolisib