可泮利塞(Copanlisib)/伊布替尼數據強調了在R/R PCNSL中PI3K抑制的潛力

根據2025年神經腫瘤學會（SNO）年會上提交的一項首次人體1b期研究（NCT03581942）的數據，BTK抑製劑伊布替尼/依魯替尼（Ibrutinib）與PI3K抑製劑可泮利塞(Copanlisib)同時或順序聯合治療，在原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）患者中產生了反應。

然而，在2023年自願從美國市場上撤下copanlisib後，該研究提前終止。該藥物之前用於治療復發濾泡性淋巴瘤患者，這些患者之前至少接受過2次全身治療。儘管試驗終止，但主要研究（1b期研究）的結果突顯了PCNSL人群中BTK和PI3K聯合抑制的潛力。 SNO的結果顯示，同時接受伊布替尼和可泮利塞治療的患者（n=18）——無論是連續給藥（n=4）還是同時給藥（n=14）——總體反應率（ORR）為56%。更具體地說，同時接受藥物組合的患者的ORR為57%，而按順序給藥的患者的OR為50%。

在整個研究過程中，還監測了伊布替尼和可泮利塞的藥代動力學（PK）。研究結果表明，與同時給藥的患者相比，順序治療的患者伊布替尼血藥濃度水平更高。在同時接受治療的患者中，腦脊液（CSF）和血漿中的可泮利塞濃度超過了該藥物已知的半最大抑制濃度；然而，伊布替尼的濃度低於預期，促使研究人員對患者實施序貫給藥。

BTK抑製劑單一療法已證明能夠促進PCNSL患者的高放射線反應率；然而，這種策略與短期無進展生存期（PFS）有關。她還解釋說，隨著BTK介導的B細胞受體信號通路的激活，PCSNL似乎依賴於PI3K的激活。因此，將BTK抑製劑與PI3K抑製劑聯合使用可能是一種更全面的治療方法，適用於PCNSL患者。

劑量遞增1b期試驗是第一個評估伊布替尼和可泮利塞聯合用藥的試驗。研究人員招募了年齡至少為18歲、有組織學記錄的PCNSL患者，這些患者的ECOG性能狀態為2或更低，預期壽命為3個月或更長，骨髓和器官功能充足，並且從之前的治療中恢復到1級毒性。復發/難治性疾病的患者至少需要1次之前的中樞神經系統指導治療。

如果患者患有需要積極治療的活動性並發惡性腫瘤，是符合標準甲氨蝶呤化療條件的新診斷的PCNSL患者，或者患有具有臨床意義的心血管疾病，則不包括在試驗中。並行臂採用3+3設計，具有2個劑量水平。在劑量水平1下，患者在每個28天週期的第1、8和15天每天接受560mg伊布替尼加60mg可泮利塞靜脈注射。 1第二個劑量水平評估了每天840mg伊布替尼加相同的可泮利塞劑量和時間表。接受連續給藥聯合藥物的患者在第1週期每天還接受840mg伊布替尼，然後在第2和第3週期的第1、8和15天接受60mg可泮利塞，每3個週期報告一次這一順序。

ORR和確定聯合用藥的最大耐受劑量是該試驗的主要終點。次要終點包括安全性/耐受性、無進展生存期、反應持續時間（DOR）、總生存期（OS）和藥代動力學數據。試驗患者的中位年齡為63歲（範圍為40-80歲），ECOG性能狀態中位數為1，既往治療方案中位數為2（範圍為1-10）。此外，61%的患者對治療無效，33%的患者曾接受過伊布替尼治療。

其他數據顯示，同時接受伊布替尼和可泮利塞治療的患者的中位無進展生存期為2.93個月，接受序貫給藥的患者為3.65個月（P=0.8048）。未報告OS和DOR等其他次要終點的數據。

在安全性和耐受性方面，1名患者出現了5級五氯苯酚肺炎，因此實施了五氯苯酚預防措施。報告了8例非劑量限制性毒性4級不良反應（AE），包括丙氨酸氨基轉移酶水平升高（11%）、淋巴細胞絕對計數增加（11%），天冬氨酸氨基轉移酶濃度升高（6%）、中性粒細胞絕對計數降低（6%），白細胞計數降低（5%）和皮疹（6%）。研究中報告的一些最常見的不良事件包括高血糖、中性粒細胞絕對計數減少、皮疹和噁心。一名患者出現2級曲霉病。

參考資料：https://www.onclive.com/view/copanlisib-ibrutinib-data-highlight-potential-for-pi3k-inhibition-in-r-r-pcnsl