西羅莫司(Rapamune)藥品說明書

　　西羅莫司（商品名：Rapamune）是由美國Wyeth公司研發生產的新型大環內酯類免疫抑制劑，透過抑制哺乳類雷帕黴素標的分子（mTOR）活性，阻斷T淋巴球的活化與增殖，可有效預防器官移植後的排斥反應，在腎移植患者中應用尤為廣泛。該藥物通常需與環孢素及皮質類固醇聯合使用，具備低腎毒性的臨床優勢。

　　適應症

　　腎移植術後器官排斥的預防

　　西羅莫司適用於13歲及以上腎移植受者，用於預防器官排斥反應。

　　低至中度免疫風險患者：建議初始階段與環孢素、皮質類固醇聯合用藥，於移植後2～4個月逐步停用環孢素。

　　高免疫風險患者（包括黑人受者、因免疫因素喪失既往移植物的再次腎移植受者、群體反應性抗體峰值PRA＞80%的患者）：推薦於移植後1年內與環孢素、皮質類固醇聯合使用。

　　腎移植相關使用限制

　　於移植前存在Banff 3級急性排斥或血管性排斥、依賴透析、血清肌酸酐＞4.5mg/dL、黑人患者、多器官移植、二次移植或高PRA水平患者中，環孢素撤除方案尚未開展相關研究。

　　高免疫風險患者使用西羅莫司聯合環孢素及皮質類固醇超過1年的安全性與有效性尚未確立，移植12個月後的免疫抑制方案調整需結合患者臨床狀態綜合判斷。

　　13歲以下兒童，以及18歲以下高免疫風險腎移植青少年患者的用藥安全性與有效性尚未確立。

　　腎移植患者初始不聯合環孢素單用西羅莫司的方案，其安全性與有效性未獲驗證。

　　維持期腎移植患者由鈣調磷酸酶抑制劑轉換為西羅莫司的臨床價值尚未明確。

　　淋巴管平滑肌瘤病治療

　　西羅莫司獲核准用於淋巴管平滑肌瘤病（LAM）的治療。

　　用法用量

　　西羅莫司每日口服一次，可與食物同服或空腹服用，但需維持給藥方式固定。錠劑不可壓碎、咀嚼或扳開，無法吞服錠劑的患者可使用口服溶液並遵循規範用藥指導。

　　腎移植患者通用給藥原則

　　移植後應儘早啟動西羅莫司治療，建議於服用改性環孢素口服溶液或膠囊4小時後再服用本品。

　　因藥物半衰期較長，基於非穩態血藥濃度頻繁調整劑量易導致過量或劑量不足，每次維持劑量調整後，需至少觀察7～14天再根據血藥濃度進一步優化。

　　劑量調整可參考公式：新劑量=目前劑量×（目標濃度/目前濃度）。

　　需大幅提升谷濃度時可使用負荷劑量，計算公式為：西羅莫司負荷劑量=3×（新維持劑量－目前維持劑量），每日最大劑量不超過40mg，若計算後日劑量超出上限，負荷劑量應分2天給藥。

　　給予負荷劑量後至少3～4天再監測血藥谷濃度。

　　2mg西羅莫司口服溶液與2mg錠劑具臨床等效性，可互換使用，更高劑量的毫克當量等效性尚未明確。

　　低至中度免疫風險腎移植患者

　　與環孢素聯用時，西羅莫司初始負荷劑量為維持劑量的3倍，例如每日維持劑量2mg則負荷劑量為6mg，後續透過治療藥物監測將濃度控制在目標範圍。

　　移植後2～4個月可於4～8週內逐步停用環孢素，因環孢素會抑制西羅莫司代謝，停藥後需適當提高西羅莫司劑量以維持目標谷濃度。

　　高免疫風險腎移植患者

　　移植後12個月內推薦採用西羅莫司+環孢素+皮質類固醇聯合方案，超過1年的用藥方案需結合臨床評估調整。

　　移植第1天給予最高15mg負荷劑量，第2天起初始維持劑量5mg/日，第5～7天監測谷濃度後調整劑量；環孢素起始劑量最高7mg/kg/日，分次給藥並根據濃度調整；潑尼松每日劑量不低於5mg，可聯合抗體誘導治療。

　　淋巴管平滑肌瘤病患者

　　起始劑量為2mg/日，用藥10～20天後監測全血谷濃度，將濃度維持在5～15ng/mL，劑量調整原則與腎移植患者一致，劑量穩定後至少每3個月監測一次。

　　治療藥物監測

　　所有患者均建議監測西羅莫司谷濃度，尤其代謝狀態異常、13歲及以上且體重＜40kg、肝功能不全、更換劑型或合用CYP3A4強效誘導劑/抑制劑的患者。

　　用藥調整不能僅依賴血藥濃度，需結合臨床徵象、組織切片及實驗室檢查綜合判斷。

　　與環孢素聯用時按對應目標範圍控制濃度；低至中度風險患者停用環孢素後，移植第1年目標谷濃度為16～24ng/mL，後續為12～20ng/mL。

　　該濃度範圍基於色譜法檢測，免疫分析法結果不可直接互換，需結合檢測方法調整目標值。

　　特殊體型與肝腎功能不全患者

　　13歲及以上、體重＜40kg患者，起始劑量1mg/m²/日，負荷劑量3mg/m²。

　　輕中度肝功能不全患者維持劑量減少約1/3，重度肝功能不全患者減少約1/2，負荷劑量無需調整；腎功能不全患者無需調整劑量。

　　不良反應

　　腎移植排斥預防患者中，發生率≥30%的常見不良反應包括週邊水腫、高甘油三酯血症、高血壓、高膽固醇血症、血肌酸酐升高、腹痛、腹瀉、頭痛、發燙、尿路感染、貧血、噁心、關節痛、疼痛及血小板減少。

　　淋巴管平滑肌瘤病患者中，發生率≥20%的不良反應包括口腔炎、腹瀉、腹痛、噁心、鼻咽炎、痤瘡、胸痛、週邊水腫、上呼吸道感染、頭痛、頭暈、肌痛及高膽固醇血症。

　　禁忌症

　　對西羅莫司或藥物成分過敏者禁用。

　　注意事項

　　免疫抑制會提升感染易感性，增加淋巴瘤及皮膚癌等惡性腫瘤發生風險，同時可能引發機會性感染、致死性感染或敗血症，僅具備移植免疫治療經驗的醫師可開立處方，患者需於配套醫療資訊完善的機構接受管理。

　　本品不推薦用於肝移植患者，可能增加死亡率、移植物喪失及肝動脈血栓風險；也不建議用於肺移植患者，曾出現支氣管吻合口裂開等致死性不良事件。

　　用藥後可能出現過敏反應、血管性水腫，與ACEI類藥物合用會升高相關風險；還可能出現傷口癒合不良、淋巴囊腫、液體滯留等問題，BMI＞30kg/m²患者風險更高。

　　西羅莫司易引發高脂血症，需監測血脂並及時採取飲食、運動及降脂治療；與環孢素長期聯用可能損傷腎功能，需定期監測肌酸酐與腎小球濾過率；同時可能加重蛋白尿，需定期檢測尿蛋白。

　　用藥期間需警惕潛伏病毒活化，包括BK病毒腎病及進行性多灶性白質腦病；還可能出現非感染性間質性肺病，血藥濃度過高會增加發病風險。

　　本品具有胚胎‑胎兒毒性，有生育潛力人群需採取高效避孕措施，男性患者可能出現精子數量異常，停藥後多可緩解。

　　用藥期間避免活性疫苗接種，限制紫外線暴露以降低皮膚癌風險；禁止與葡萄柚汁同服，謹慎合用CYP3A4及P‑gp調節劑，與大麻二酚聯用時需密切監測血藥濃度。

　　特殊族群用藥

　　妊娠女性使用本品可能損傷胎兒，需告知潛在風險；哺乳期不推薦使用，藥物可能對母乳哺餵嬰兒造成嚴重不良反應。

　　有生育潛力女性於用藥期間及停藥後12週內需嚴格避孕，本品可能影響男女生育能力，男性可能出現無精子症，女性可能出現卵巢囊腫與月經紊亂。

　　13歲以下腎移植患童及18歲以下高免疫風險患童不推薦使用；老年患者因肝腎功能減退風險更高，用藥需謹慎，通常從低劑量起始。

　　藥物相互作用

　　西羅莫司為CYP3A4與P‑gp受質，環孢素會升高其血藥濃度，因此需間隔4小時給藥；停用環孢素後需提高西羅莫司劑量。

　　避免與利福平、酮康唑等CYP3A4/P‑gp強效誘導劑或抑制劑合用，禁止與葡萄柚汁同服；與中弱效調節劑合用需謹慎調整劑量。

　　與大麻二酚聯用可能導致西羅莫司濃度升高，需監測毒性並酌情減量。

　　藥物過量

　　藥物過量的不良反應與常規用藥不良反應一致，需採取支持性治療，因本品水溶性低且蛋白結合率高，透析無法有效清除藥物。

　　藥代動力學

　　口服西羅莫司後，健康受試者達峰時間約1小時，腎移植患者約2小時，絕對生物可用性約14%，錠劑生物可用性較口服溶液高約27%。

　　高脂飲食會增加藥物暴露量，需固定服藥與飲食的關係。

　　西羅莫司血漿蛋白結合率約92%，廣泛分布於血液有形成分，主要經肝臟與腸壁CYP3A4代謝，91%經糞便排泄，終末消除半衰期約62±16小時。