索米妥昔單抗 (Elahere)：FRα 陽性鉑耐藥卵巢癌 ADC 治療藥物

　　藥物概述

　　索米妥昔單抗(通用名：mirvetuximab soravtansine-gynx，商品名：Elahere)是由美國ImmunoGen公司研發的抗體藥物偶聯物(ADC)，專為葉酸受體α(FRα)陽性、鉑耐藥型上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成年患者設計。該藥物通過特異性結合腫瘤細胞表面高表達的FRα，精準遞送細胞毒性藥物DM4，有效抑制腫瘤生長並誘導細胞凋亡。

　　適應症

　　索米妥昔單抗適用於治療葉酸受體α(FRα)陽性、鉑耐藥型上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的成年患者，患者既往已接受過1-3線系統性治療。需根據FDA批准的檢測方法篩選適合治療的患者。

　　用法用量

　　患者篩選

　　治療鉑耐藥型上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌時，需採用FDA批准的檢測方法確認腫瘤組織FRα表達陽性，方可選用索米妥昔單抗。

　　推薦劑量

　　索米妥昔單抗推薦劑量為6mg/kg(按校正理想體重AIBW計算)，每3週一次(21天一週期)，靜脈輸注給藥，直至疾病進展或出現不可耐受毒性。採用AIBW計算劑量可降低體重過輕或超重患者的暴露量差異。

　　索米妥昔單抗總劑量根據患者AIBW計算，公式如下：

　　AIBW=理想體重(IBW，kg)+0.4×(實際體重–IBW)

　　女性IBW(kg)=0.9×身高(cm)–92

　　預用藥及必需的眼部護理

　　每次輸注索米妥昔單抗前，需給予適當的預用藥，以降低輸注相關反應、噁心及嘔吐的發生率與嚴重程度。曾發生輸注相關反應的患者，可考慮在給藥前一天額外使用皮質類固醇等預用藥。

　　眼科檢查與眼部預用藥是治療過程中不可或缺的部分。啟動索米妥昔單抗治療前、前8個週期內每週期一次，以及臨床需要時，需行眼科檢查，包括視力評估與裂隙燈檢查。推薦使用眼部外用類固醇，每次裂隙燈檢查後方可開具或續開類固醇處方。使用方法為每次輸注前一天開始，每眼1滴，每日6次，連用至第4天；第5～8天改為每眼1滴，每日4次。

　　治療期間建議每日至少4次按需使用潤滑滴眼液。使用類固醇滴眼液後，需至少間隔10分鐘再滴潤滑滴眼液。

　　不良反應

　　最常見(≥20%)的不良反應(含實驗室異常)為：天冬氨酸氨基轉移酶升高、疲勞、丙氨酸氨基轉移酶升高、視物模糊、噁心、鹼性磷酸酶升高、腹瀉、腹痛、角膜病變、周圍神經病變、肌肉骨骼疼痛、淋巴細胞減少、血小板減少、鎂降低、血紅蛋白降低、乾眼症、便秘、白細胞減少、嘔吐、白蛋白降低、食慾下降、中性粒細胞減少。

　　禁忌症

　　目前尚不明確索米妥昔單抗的絕對禁忌症。

　　注意事項

　　眼部疾病

　　索米妥昔單抗可引起嚴重眼部不良反應，包括視力損傷、角膜病變、乾眼症、畏光、眼痛及葡萄膜炎。建議在索米妥昔單抗治療期間進行預處理用藥，並使用潤滑滴眼液和外用類固醇滴眼液。告知患者治療期間避免佩戴隱形眼鏡，除非獲得醫護人員指導。

　　治療開始前、前8個週期內每週期一次，以及臨床需要時，均應轉診至眼科醫師行眼科檢查，包括視力和裂隙燈檢查。出現任何新發或加重的眼部症狀時，應立即就診眼科。監測眼部毒性，並根據不良反應的嚴重程度與持續時間，暫停、減量或永久停用索米妥昔單抗。

　　肺炎

　　接受索米妥昔單抗治療的患者可能發生重度、危及生命或致死性間質性肺病(ILD)，包括肺炎。監測患者肺炎相關肺部症狀，包括缺氧、咳嗽、呼吸困難或影像學提示間質性浸潤。應通過適當檢查排除感染、腫瘤及其他病因。

　　出現持續性或復發性2級肺炎的患者暫停用藥，直至症狀緩解至≤1級，並考慮減量。所有3級或4級肺炎患者均永久停用索米妥昔單抗。無症狀患者可在嚴密監測下繼續用藥。

　　周圍神經病變

　　臨床試驗中，接受索米妥昔單抗治療的卵巢癌患者周圍神經病變發生率為36%；3%出現3級周圍神經病變。周圍神經病變不良反應包括：周圍神經病變、周圍感覺神經病變、感覺異常、神經毒性、感覺遲鈍、周圍運動神經病變、多發性神經病和周圍感覺運動神經病變。

　　周圍神經病變的中位發生時間為5.9週(範圍：0.1～126.7週)。在出現周圍神經病變的患者中，23%完全緩解，12%末次隨訪時部分改善。0.7%的患者因周圍神經病變停用索米妥昔單抗。

　　監測患者神經病變症狀，如感覺異常、刺痛、燒灼感、神經病理性疼痛、肌無力或感覺遲鈍。對出現新發或加重周圍神經病變的患者，根據嚴重程度暫停、減量或永久停藥。

　　胚胎-胎兒毒性

　　基於作用機制，索米妥昔單抗含遺傳毒性化合物DM4並作用於活躍分裂細胞，妊娠女性給藥可導致胚胎-胎兒損害。告知妊娠女性對胎兒的潛在風險。建議具有生育潛力的女性在索米妥昔單抗治療期間及末次給藥後7個月內採取有效避孕措施。

　　特殊人群用藥

　　妊娠期

　　基於作用機制，索米妥昔單抗含遺傳毒性成分DM4並作用於活躍分裂細胞，妊娠女性用藥可導致胚胎-胎兒損害。人免疫球蛋白G(IgG)可通過胎盤屏障，因此索米妥昔單抗有可能從母體傳遞給胎兒。目前尚無孕婦使用索米妥昔單抗的人體數據以評估藥物相關風險，也未開展索米妥昔單抗的生殖發育動物毒性研究。應告知患者胎兒潛在風險。

　　哺乳期

　　目前尚無數據表明索米妥昔單抗是否存在於人乳中，或對母乳喂養嬰兒及乳汁分泌有何影響。由於存在對母乳喂養嬰兒發生嚴重不良反應的潛在風險，建議女性在索米妥昔單抗治療期間及末次給藥後1個月內停止母乳喂養。

　　具有生育潛力的女性和男性

　　索米妥昔單抗用於妊娠女性時可造成胚胎-胎兒損害。開始索米妥昔單抗治療前，需確認具有生育潛力女性的妊娠狀態。建議具有生育潛力的女性在索米妥昔單抗治療期間及末次給藥後7個月內採取有效避孕措施。

　　兒童用藥

　　索米妥昔單抗在兒科患者中的安全性和有效性尚未確立。

　　老年用藥

　　在所有研究中接受索米妥昔單抗治療的682例上皮性卵巢癌患者裡，44%為≥65歲患者。≥65歲患者中≥3級不良反應發生率為51%，＜65歲患者為45%。≥65歲患者與年輕患者在療效和安全性上未觀察到具有臨床意義的差異。年齡對索米妥昔單抗的藥代動力學無臨床顯著影響。

　　腎功能損害

　　輕至中度腎功能損害(肌酐清除率30～89mL/min)患者不建議調整索米妥昔單抗劑量。重度腎功能損害(肌酐清除率15～＜30mL/min)或終末期腎病對索米妥昔單抗的影響尚不明確。

　　肝功能損害

　　中度或重度肝功能損害患者(總膽紅素＞1.5倍正常值上限)應避免使用索米妥昔單抗。輕度肝功能損害患者(總膽紅素≤正常值上限且AST＞上限，或總膽紅素＞1～1.5倍上限且無論AST水平如何)不建議調整劑量。

　　藥物相互作用

　　DM4為CYP3A4底物。索米妥昔單抗與強效CYP3A4抑制劑合用可能升高未結合DM4的暴露量，進而增加索米妥昔單抗不良反應發生風險。兩者聯用時應密切監測患者不良反應。

　　藥物過量

　　目前關於索米妥昔單抗藥物過量的臨床數據尚不明確。

　　藥代動力學

　　除非另有說明，本品藥代動力學特徵來自接受0.16～8.7mg/kg校正理想體重(AIBW)索米妥昔單抗治療的患者(相當於獲批推薦劑量6mg/kg AIBW的0.03～1.4倍)。

　　索米妥昔單抗的血藥峰濃度接近靜脈輸注結束時達到；未結合DM4峰濃度在給藥後第2天出現；S‑甲基‑DM4峰濃度約在給藥後第3天出現。三者均在一個3週週期後即達穩態，多週期給藥後體內蓄積程度極低。

　　索米妥昔單抗穩態平均表觀分佈容積為2.6L。體外試驗顯示，DM4與S‑甲基‑DM4的人血漿蛋白結合率＞99%。

　　索米妥昔單抗血漿總清除率為19mL/h；首劑末端消除半衰期均值為4.8天，約24天達到穩態。未結合DM4血漿總清除率為14L/h；末端消除半衰期均值為2.8天。S‑甲基‑DM4血漿總清除率為4.3L/h；末端消除半衰期均值為5天。

　　索米妥昔單抗的單克隆抗體部分預計通過分解代謝途徑降解為小分子肽段。未結合DM4與S‑甲基‑DM4主要經CYP3A4代謝。人血漿中主要循環代謝物為DM4和S‑甲基‑DM4，分別約占索米妥昔單抗AUC的0.4%和1.4%。

　　輸注後24小時內，尿液中可檢測到的主要代謝產物為S‑甲基‑DM4和DM4‑sulfo‑SPDB‑賴氨酸。