卡馬替尼（Capmatinib）：METex14跳躍突變非小細胞肺癌的口服標靶治療

　　MET外顯子14（METex14）跳躍突變在非小細胞肺癌（NSCLC）中發生率約為3%—4%，雖屬少見驅動變異，卻是明確的致癌驅動因子。該突變導致含Cbl E3泛素連接酶結合位點的近膜結構域缺失、MET蛋白降解受阻，使下游訊號持續活化。攜帶此類突變的患者對傳統化療與免疫治療反應有限，預後不佳，因此針對MET的精準抑制具重要臨床意義。

　　卡馬替尼（capmatinib，商品名Tabrecta，諾華研發）為口服、高選擇性Ib型MET酪胺酸激酶抑制劑。其透過與MET激酶結構域的ATP結合位點競爭性結合，抑制MET受體磷酸化，阻斷PI3K/AKT、RAS/MAPK等下游路徑活化，進而抑制腫瘤細胞增殖、遷移與存活。該藥於2020年5月獲FDA加速核准，2022年8月基於確認性追蹤數據轉為常規核准，用於經核准檢測方法確認為METex14跳躍突變的轉移性NSCLC成人患者，且不受既往治療線數限制。

　　療效核心依據來自二期GEOMETRY mono-1研究（NCT02414139）。此多隊列、開放標籤研究收納97例METex14跳躍突變患者，初治組客觀緩解率（ORR）為68%，中位緩解持續時間（DOR）12.6個月，中位無惡化存活期（PFS）12.4個月；經治組ORR為41%，中位DOR為9.7個月，中位PFS為5.4個月。於基線伴腦轉移的可評估患者中，13例中有7例獲得確認顱內緩解（約54%），其中4例達完全緩解，顯示該藥具一定顱內活性。轉為常規核准所依據的確認性數據（新增63例患者、額外追蹤22個月）進一步驗證緩解的持久性：初治組中位DOR延長至16.6個月，經治組ORR為44%。基於此，卡馬替尼被NCCN等國際指引列為METex14跳躍突變NSCLC的推薦方案。

　　與其他標靶藥物相同，抗藥性為長期管理的挑戰，機制可分為靶內與靶外兩類。靶內抗藥性指MET激酶區發生二次突變，以D1228與Y1230（部分文獻記為Y1248）兩個位點最為常見，見於相當比例的進展後活檢樣本；這些殘基是Ib型抑制劑與激酶結合的關鍵錨點，突變後藥物親和力下降、MET訊號重新活化。靶外抗藥性則涉及旁路路徑活化，包括EGFR、HER3、KRAS、PIK3CA等異常以及MET擴增丟失，少數患者亦可出現組織學轉化（如腺癌轉化為小細胞癌）。應對策略上，靶內抗藥性在理論上可嘗試換用II型MET抑制劑（如卡博替尼、美瑞替尼等），惟臨床證據仍有限；與MEK抑制劑、EGFR抑制劑或免疫治療的聯合方案正在探索中，早期探索已於毒性耐受性方面累積經驗，為後續給藥優化提供參考。無論採行何種路徑，抗藥性發生後均建議透過組織或液體活檢再次進行基因檢測，釐清抗藥性機制後再據以選擇後續治療。

　　標準建議劑量為400 mg（2錠200 mg），每日兩次口服，隨餐或空腹均可，兩次服藥間隔約12小時。整粒吞服，不得咀嚼、剝半或壓碎。若漏服且距下次服藥時間超過6小時可補服，否則跳過；服藥後嘔吐不再補服。劑量調整依不良反應嚴重度遞減：首次減至300 mg每日兩次，再次減至200 mg每日兩次；若200 mg每日兩次仍無法耐受，應永久停藥。

　　不良反應以輕中度為主。周邊水腫最為突出，發生率約五成（3級約9%），表現為下肢、眼瞼或軟組織腫脹，可透過抬高患肢、限鹽、穿著彈性襪緩解，中重度者須暫停給藥或減量，必要時於醫師指導下使用利尿劑。噁心（約44%）與嘔吐（約28%）多出現於用藥初期，隨餐服藥、少量多餐及必要止吐處理可改善。實驗室異常方面，血肌酐升高、ALT/AST升高（3—4級約7%）與澱粉酶／脂肪酶升高（3—4級約8.6%）較為常見，用藥前及治療初期每2週監測肝功能、其後每月追蹤，並定期監測腎功能與胰酶；轉胺酶顯著升高者應暫停用藥，恢復後減量重啟。此外須高度警覺兩項少見但嚴重的風險：間質性肺病／肺炎（發生率約4.6%，3級約1.9%，含致死病例），出現新發或惡化的呼吸困難、乾咳、發熱應立即停藥並就醫，確診後永久停用；胰臟炎，若出現嚴重上腹痛伴澱粉酶／脂肪酶升高須及時處置。

　　常見問題方面，本藥適用於經基因檢測確認METex14跳躍突變的轉移性NSCLC患者，不受既往是否接受過治療的限制；標準劑量為400 mg每日兩次；抗藥性發生後建議再次活檢釐清機制，並評估換藥、聯合治療或進入臨床試驗的可能；對藥品任一成分過敏者禁用，治療期間應避免過度日曬。所有用藥決策均須於專科醫師指導下進行，並透過正規管道取得藥品、定期追蹤監測。