艾伏尼布(ivosidenib)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项

艾伏尼布(ivosidenib)是一種抗腫瘤藥物，是一種強效且選擇性高的異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）抑製劑。

艾伏尼布(ivosidenib)功效與作用

1、急性髓系白血病（AML）

作為單藥治療，用於患有易感IDH1突變的新診斷AML患者，這些患者年齡≥75歲或因其他原因不適合接受強化誘導化療。

與阿扎胞苷聯合使用，用於治療患有易感IDH1突變的新診斷AML患者，這些患者年齡≥75歲或因其他原因不適合接受強化誘導化療。

聯合或不聯合阿扎胞苷通常被推薦為可考慮用於治療老年或具有顯著合併症的新診斷AML患者的幾種方案之一。

用於治療患有易感IDH1突變的複發性或難治性AML成年患者。

美國國家癌症研究所（NCI）指出，復發性或難治性AML沒有標準治療方案；無法或不願接受強化治療的患者可能是減強度治療的候選者，包括使用艾伏尼布。

在開始治療前，需要使用FDA批准的診斷測試（例如，AbbottRealTimeIDH1檢測）確認存在IDH1突變。

孤兒藥認定：被FDA指定為治療AML的孤兒藥。

2、復發性或難治性骨髓增生異常綜合徵（MDS）

用於治療患有易感IDH1突變的複發性或難治性MDS成年患者。

在開始治療前，需要使用FDA批准的診斷測試（例如，AbbottRealTimeIDH1檢測）確認存在IDH1突變。

孤兒藥認定：被FDA指定為治療MDS的孤兒藥。

3、局部晚期或轉移性膽管癌

用於治療先前接受過治療、攜帶IDH1突變的局部晚期或轉移性膽管癌成年患者。

在開始治療前，需要使用FDA批准的診斷測試（例如，AbbottRealTimeIDH1檢測）確認存在IDH1突變。

孤兒藥認定：被FDA指定為治療膽管癌的孤兒藥。

艾伏尼布(ivosidenib)用藥指南

1、治療前篩查

在開始治療前確認存在IDH1突變（外周血或骨髓）。

進行心電圖（ECG）檢查。

對於AML或MDS患者，進行全血細胞計數（CBC）和血液化學檢查。

2、患者監測

對於AML或MDS患者，在治療的最初一個月至少每週監測一次CBC和血液化學，接下來一個月每兩週一次，之後每月一次。

對於AML或MDS患者，在治療的第一周至少每週監測一次血清肌酸激酶（CK）濃度。

在治療的前三周至少每週進行一次ECG檢查，之後至少每月一次。

對於具有其他QT間期延長風險因素（例如，先天性長QT綜合徵、充血性心力衰竭、電解質異常、同時使用CYP3A4抑製劑或已知會延長QTc間期的藥物）的患者，可能需要進行更頻繁的監測。

根據臨床指徵監測電解質水平。

監測運動和/或感覺神經病變的體徵或症狀（例如，單側或雙側無力、感覺改變、感覺異常、呼吸困難）。

監測分化綜合徵的體徵或症狀（例如，非感染性白細胞增多、外周性水腫、發熱、呼吸困難、低血壓）；如果懷疑，根據需要開始皮質類固醇治療和血流動力學監測。

圖片來自公開渠道（如FDA官網、原研藥廠官網等），僅供參考。

3、給藥方法

口服給藥，每日大約同一時間口服一次，無需考慮進食情況；但應避免高脂肪飲食。整片吞服；不要咀嚼、壓碎或掰開。

4、劑量

(1)、新診斷AML（單藥治療）

每日一次，每次500毫克。持續治療直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

大多數患者在開始使用艾伏尼布後6個月內達到最佳反應；因此，應持續治療至少6個月以留出反應時間。

(2)、新診斷AML（聯合治療）

每日一次，每次500毫克，與阿扎胞苷聯合使用。持續治療直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

大多數患者在開始使用艾伏尼布後6個月內達到最佳反應；因此，應繼續與阿扎胞苷聯合治療至少6個月以留出反應時間。

在每個28天週期的第1天開始服用艾伏尼布，同時在第1-7天（或第1-5天和第8-9天）皮下或靜脈注射阿扎胞苷75mg/m²，每日一次。有關阿扎胞苷的其他給藥信息，請參閱其處方信息。

(3)、復發性或難治性AML

每日一次，每次500毫克。持續治療直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

大多數患者在開始使用艾伏尼布後6個月內達到最佳反應；因此，應持續治療至少6個月以留出反應時間。

(4)、復發性或難治性MDS

每日一次，每次500毫克。持續治療直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

對於沒有疾病進展或不可接受毒性的患者，應繼續使用艾伏尼布至少6個月以留出臨床反應時間。

(5)、局部晚期或轉移性膽管癌

每日一次，每次500毫克。持續治療直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

5、嘔吐後處理

如果服藥後嘔吐，不要補服額外劑量；應等待下一次預定給藥時間。

6、漏服處理

如果漏服或未在通常時間服藥，應盡快補服，且至少在下一次預定劑量前12小時服用。第二天恢復正常服藥，不要在12小時內服用兩劑。

艾伏尼布(ivosidenib)針對毒性的劑量調整

1、分化綜合徵

如果嚴重的分化綜合徵體徵或症狀（例如，發熱、急性呼吸窘迫、肺部浸潤、胸膜或心包積液、低血壓、外周性水腫、體重快速增加、肝或腎功能損害、多器官功能障礙），在全身性皮質類固醇治療超過48小時後仍然持續，應暫停使用艾伏尼布，直至毒性改善至2級或以下。

2、非感染性白細胞增多

如果非感染性白細胞增多（WBC>25,000/mm³或總WBC絕對增加>15,000/mm³），在開始使用羥基脲治療後仍然持續，應暫停使用艾伏尼布。白細胞增多緩解後，以每日500毫克的劑量恢復治療。

3、QT間期延長

如果QTc間期為480–500毫秒，暫停艾伏尼布治療；當QTc間期改善至≤480毫秒時，以相同劑量（每日500毫克）恢復治療。在QTc延長解決後的至少兩週內，每周至少監測一次ECG。

如果QTc間期>500毫秒，暫停艾伏尼布治療；當QTc間期改善至≤480毫秒或較基線增加≤30毫秒時，以減少後的每日250毫克劑量恢復治療。

如果確認存在導致QT間期延長的其他病因，可將劑量重新遞增至每日500毫克。

如果出現有症狀的QTc間期延長（例如，危及生命的心律失常），永久停用艾伏尼布。

4、吉蘭-巴雷綜合徵

如果發生吉蘭-巴雷綜合徵，永久停用艾伏尼布。

5、接受單藥治療的AML或MDS患者的其他毒性

如果在艾伏尼佈單藥治療AML或MDS期間發生3級或以上不良反應，暫停艾伏尼布。

當毒性改善至2級或以下時，以減少的劑量每日250毫克恢復艾伏尼布；當毒性改善至1級或以下時，可將劑量重新遞增至每日500毫克。

如果3級或以上不良反應再次發生，停用艾伏尼布

6、接受與阿扎胞苷聯合治療的AML患者以及膽管癌患者的其他毒性

如果在艾伏尼布與阿扎胞苷聯合治療AML期間，或治療膽管癌期間發生3級或以上不良反應，暫停艾伏尼布。

當毒性改善至1級或以下，或恢復至基線水平時，以減少的劑量恢復艾伏尼布：3級毒性恢復至每日500毫克，4級毒性恢復至每日250毫克。

如果3級或以上不良反應第二次復發，將劑量減少至每日250毫克，直至毒性消退，然後恢復至每日500毫克。

如果3級毒性第三次復發或4級毒性再次復發，則停用艾伏尼布。

艾伏尼布(ivosidenib)特殊人群劑量調整

1、肝功能不全

(1)、輕度或中度肝功能不全（Child-PughA級或B級）：無需調整初始劑量。

(2)、重度肝功能不全（Child-PughC級）：未進行研究，在開始治療前應考慮藥物的潛在風險和益處。

2、腎功能不全

(1)、輕度或中度腎功能不全（eGFR30至<90mL/min/1.73m²）：無需調整初始劑量。

(2)、重度腎功能不全（eGFR<30mL/min/1.73m²）或透析：未進行研究，在開始治療前應考慮藥物的潛在風險和益處。

3、老年患者

未提供特殊的劑量建​​議。

艾伏尼布(ivosidenib)禁忌症

無。

艾伏尼布(ivosidenib)注意事項

1、急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合徵中的分化綜合徵

已有與艾伏尼布治療相關的分化綜合徵報告；症狀包括急性呼吸窘迫（呼吸困難和/或低氧血症）、肺部浸潤、腎功能損害、多器官功能障礙、發熱、肺或外周水腫、體重快速增加、皮疹、低血壓、腫瘤溶解綜合徵、無感染病因的白細胞增多以及胸膜或心包積液。

最早在開始使用I艾伏尼布後1天至3個月內觀察到。如果沒有明確的替代病因，應懷疑分化綜合徵。

如果出現提示分化綜合徵的體徵或症狀，開始靜脈或口服皮質類固醇治療，持續至少3天直至症狀消退，隨後逐漸減少皮質類固醇劑量；監測血流動力學參數直至症狀改善。

如果同時出現無感染病因的白細胞增多，根據標準實踐開始羥基脲治療，並根據需要進行白細胞分離術。

如果分化綜合徵的體徵或症狀在皮質類固醇治療後持續超過48小時，中斷艾伏尼布治療。

2、QT間期延長

已有QTc間期延長和室性心律失常（即心室顫動）的報告。在治療的前三周至少每週監測一次ECG，之後至少每月一次。

先天性長QT綜合徵、充血性心力衰竭、電解質異常、CYP3A4抑製劑以及已知會延長QTc間期的藥物會增加QT間期延長的風險。可能需要更頻繁的監測（即ECG、血清電解質）。

在基線時、治療最初一個月至少每週一次、接下來一個月每兩週一次、之後每月一次監測血液化學。

在開始艾伏尼布治療前和治療期間根據臨床指徵糾正電解質異常。

如果發生QTc間期延長，可能需要暫時中斷、減少劑量或停用艾伏尼布。在QTc間期延長解決後，至少每週監測ECG，持續兩週。

3、吉蘭-巴雷綜合徵

偶有吉蘭-巴雷綜合徵報告。

監測運動和/或感覺神經病變的體徵或症狀，例如單側或雙側無力、感覺改變、感覺異常、呼吸困難。如果發生吉蘭-巴雷綜合徵，停用艾伏尼布。

艾伏尼布(ivosidenib)特殊人群用藥

1、妊娠期

可能引起胎兒傷害；在動物中已證明具有胚胎-胎兒毒性和致畸性。

治療期間應避免妊娠。患者在治療期間應採取充分的避孕措施。如果在妊娠期間使用，應告知患者對胎兒的潛在風險。

2、哺乳期

尚不清楚艾伏尼布或其代謝物是否會分泌到人乳中，或藥物是否對乳汁分泌或哺乳嬰兒有任何影響。治療期間及最後一劑後至少1個月內應停止哺乳。

3、兒科使用

安全性和有效性尚未確立。

4、老年用藥

與年輕成人相比，安全性和有效性總體上無差異。

5、肝功能不全

輕度或中度肝功能不全（Child-PughA級或B級）會降低艾伏尼布的系統暴露量。

未在重度肝功能不全（Child-PughC級）患者中進行研究。

6、腎功能不全

在一項群體藥代動力學分析中，輕度或中度腎功能不全（eGFR30至<90mL/min/1.73m²）未改變系統暴露量。

未在重度腎功能不全（eGFR<30mL/min/1.73m²）和需要透析的患者中進行研究。

艾伏尼布(ivosidenib)常見不良反應

1、AML患者

常見的不良反應包括實驗室異常（≥25%）有：白細胞減少、腹瀉、血紅蛋白減少、血小板減少、血糖升高、疲勞、鹼性磷酸酶升高、水腫、血鉀降低、噁心、嘔吐、血磷降低、食慾下降、血鈉降低、白細胞增多。

血鎂降低、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高、關節痛、呼吸困難、尿酸升高、腹痛、肌酐升高、粘膜炎、皮疹、QT延長、分化綜合徵、血鈣降低、中性粒細胞減少和肌痛。

2、復發性或難治性MDS患者

常見的不良反應包括實驗室異常（≥25%）有：肌酐升高、血紅蛋白降低、關節痛、白蛋白降低、AST升高、疲勞、腹瀉、咳嗽、血鈉降低、粘膜炎、食慾下降、肌痛、血磷降低、瘙癢和皮疹。

3、膽管癌患者

常見的不良反應（≥15%）有：疲勞、噁心、腹痛、腹瀉、咳嗽、食慾減退、腹水、嘔吐、貧血和皮疹。

膽管癌患者中常見的實驗室異常（≥10%）有：血紅蛋白降低、AST升高和膽紅素升高。

艾伏尼布(ivosidenib)藥物相互作用

1、中度或強效CYP3A4抑製劑

可能增加艾伏尼布的系統暴露量和毒性風險（例如，QT間期延長）。考慮使用CYP3A抑制潛力較小的替代藥物。

如果無法避免與強效CYP3A4抑製劑同時使用，將Ivosidenib劑量從每日一次500毫克減少至每日一次250毫克。

當停用強效CYP3A4抑製劑後（至少經過該強效CYP3A4抑製劑的5個半衰期後），將艾伏尼布(ivosidenib)劑量恢復至每日一次500毫克。

監測同時接受中度或強效CYP3A4抑製劑的患者是否出現Ivosidenib毒性跡象（即QT間期延長）。

2、強效CYP3A4誘導劑

可能降低艾伏尼布(ivosidenib)暴露量，避免同時使用。

3、敏感的CYP3A4底物

可能降低CYP3A4底物的暴露量並降低其療效。避免同時使用；考慮使用非敏感CYP3A4底物的替代藥物。如果無法避免同時使用，監測底物藥是否失效。

4、延長QT間期的藥物

可能對QT間期延長產生疊加效應。避免同時使用；考慮使用不延長QT間期的替代藥物。如果無法避免同時使用，更頻繁地監測ECG和電解質。

艾伏尼布(ivosidenib)藥代動力學

1、吸收

(1)、生物利用度

艾伏尼布的峰值血漿濃度和AUC在200–1200mg每日的劑量範圍內呈小於劑量比例的增加。

艾伏尼布達峰時間中位數約為2至3小時。

每日一次給藥後，穩態濃度在14天內達到；觀察到系統蓄積（峰值血漿濃度和AUC約增加1.2至1.9倍）。

在新診斷AML、復發性或難治性疾病以及復發性或難治性MDS患者中，穩態時的藥代動力學相似，而在膽管癌患者中較低。

(2)、食物

與高脂肪餐（900–1000卡路里，其中500–600卡路里來自脂肪）同時服用單劑500mg，艾伏尼布的峰值血漿濃度和AUC分別增加98%和約25%。

2、分佈

尚不清楚艾伏尼布或其代謝物是否會分佈到人乳中。

血漿蛋白結合率：92%–96%。

3、代謝

主要經CYP3A4代謝，其次經N-脫烷基化和水解代謝。

服用放射性標記劑量後，未變化的Ivosidenib佔血漿總放射性的92%以上。

4、消除

主要經糞便消除（77%；67%為原形藥），少量經尿液消除（17%；10%為原形藥）。

半衰期：在膽管癌、復發性或難治性AML、與阿扎胞苷聯用的新診斷AML以及復發性或難治性MDS患者中，半衰期分別為129、58、98和96小時。

艾伏尼布(ivosidenib)特殊人群藥代動力學

1、輕度或中度肝功能不全（Child-PughA級或B級）：系統暴露量未發生顯著改變。

2、重度肝功能不全（Child-PughC級）：未進行研究。

3、輕度或中度腎功能不全（eGFR30至<90mL/min/1.73m²）：在一項群體藥代動力學分析中，系統暴露量未改變。

4、重度腎功能不全（eGFR<30mL/min/1.73m²）或透析：未進行研究。

艾伏尼布(ivosidenib)儲存

片劑儲存20–25ºC（允許在15–30ºC之間偏移）。

艾伏尼布(ivosidenib)作用機制

艾伏尼布是強效且選擇性的IDH1抑製劑，約6%–16%的AML病例攜帶IDH1突變。

IDH1突變導致α-酮戊二酸還原為致癌代謝物2-羥基戊二酸，引起表觀遺傳失調，隨後組蛋白和DNA高度甲基化，以及造血幹細胞分化停滯。

易感IDH1突變定義為那些導致白血病細胞中2-羥基戊二酸水平升高，且在推薦劑量下Ivosidenib預計能產生臨床意義緩解和/或在推薦劑量下，可持續的艾伏尼布濃度預計能抑制IDH1突變活性，最常見的艾伏尼布易感IDH1突變是R132C或R132H替代突變。

在體外，抑制R132C、R132H、R132G、R132L或R132S突變的IDH1所需的濃度，遠低於抑制IDH1野生型酶所需的濃度。

在體外和在表達IDH1突變的腫瘤異種移植小鼠模型以及肝內膽管癌小鼠模型中，降低了2-羥基戊二酸水平並誘導了髓系細胞分化。

在表達IDH1突變的AML患者中，降低了2-羥基戊二酸水平，減少了原始細胞計數，並增加了成熟髓系細胞的百分比。