达拉非尼联合曲美替尼对胶质瘤亚型有良好疗效

我們知道，達拉非尼聯合曲美替尼可以聯合治療黑色素瘤。但今天小編給大家介紹達拉非尼聯合曲美替尼可治療膠質瘤。神經膠質瘤神經膠質瘤簡稱膠質瘤，是發生於神經外胚層的腫瘤。膠質瘤大多緩慢發病，自出現症狀至就診時間一般為數周至數月，少數可達數年。腫瘤若有出血或囊變，症狀會突然加重，甚至有類似腦血管病的發病過程。

使用BRAF和MEK抑製劑達拉非尼（dabrafenib，Tafinlar）和曲美替尼（trametinib，Mekinist）對MAPK通路進行雙重抑制，可使BRAF V600E突變的低級別和高級別膠質瘤患者獲得持久的臨床益處。醫學博士Vivek Subbiah在2021年美國癌症研究學會（AACR）年會上介紹了2期ROAR試驗（NCT02034110）的2個隊列的研究結果。

ROAR試驗是一項非隨機、開放性的basket試驗。該試驗研究了達拉非尼和曲美替尼對BRAF V600E突變陽性罕見癌症患者的療效。 37例膠質瘤患者被納入初步分析。世界衛生組織（WHO）1級或2級膠質瘤患者分為低級別膠質瘤（LGG；n=13），WHO 3級或4級膠質瘤患者分為高級別膠質瘤（HGG；n=24）。分析中還包括21例高級別膠質瘤患者的擴展隊列（n=21）。

患者接受達拉非尼150 mg，每日兩次，曲美替尼2 mg，每日一次，直到出現不可接受的毒性、疾病進展或死亡。截至2020年9月14日，HGG組的中位隨訪時間為12.7個月，LGG組為32.2個月。主要終點是研究者評估的客觀緩解率（ORR），次要終點包括無進展生存期（PFS）、緩解持續時間（DOR）和總生存期（OS）。

根據神經腫瘤學標準中的緩解評估來評估每個隊列的最佳總體緩解。在HGG隊列中，研究者評估ORR為33%（95%CI，20.0%-49.0%），完全緩解率（CR）為7%，部分緩解率（PR）為27%。中位DOR為36.9個月（95%CI，7.4-44.2），24個月DOR率為68.8%（95%CI，36.4%-87.1%）。

研究者評估HGG隊列生存分析的數據顯示，中位PFS為3.8個月（95%CI，1.8-9.2），中位OS​​為17.6個月（95%CI，9.5-45.2）。 6、12、24個月的PFS發生率分別為42.2%（95%CI、27.3%～56.3%）、34.7%（95%CI、20.9%-49.0%）和24.8%（95%CI，13.0%-38.6%）。 6、12、24個月的OS發生率分別為78.2%（95%CI、62.3%-88.0%）、60.1%（95%CI、43.3%-73.4%）和41.8%（95%CI，26.3%-56.5%）。

研究者評估LGG隊列的ORR為69.0%（95%CI，38.6%-90.9%），CR率為8%，PR率為46%。中位緩解時間未達到，預計24個月的DOR率為76.2%（95%CI，33.2%-93.5%）。

根據LGG隊列生存分析的數據，未達到中位PFS和中位OS。 6、12、24個月的PFS發生率分別為84.6%（95%CI、51.2%～95.9%）、69.2%（95%CI、37.3%-87.2%）和52.7%（95%CI，23.4%-75.5%）。 6、12、24個月的OS發生率分別為92.3%（95%CI、56.6%～98.9%）、83.9%（95%CI、49.4%～95.7%）和83.9%（95%CI，49.4%-95.7%）。

HGG隊列患者的中位年齡為42歲（範圍18-72歲），69%的患者有膠質母細胞瘤組織學檢查（n=31）。膠質母細胞瘤患者表現出良好的療效，ORR為32%（95%CI，16.7%-51.4%），中位PFS為2.8個月（95%CI，1.8-13.7）和中位OS為13.7個月（95%CI，8.4-25.6）的。 HGG隊列的中位暴露時間為6個月（範圍1-56）。

LGG患者的中位年齡為33歲（範圍18-58），中位暴露時間為26個月（範圍1-72）。數據截止時，HGG隊列中有35名患者已停止治療，6名患者仍在治療中，4名患者在隨訪中。在LGG隊列中，7名患者停止治療，5名患者繼續治療，1名患者在隨訪中。

所有患者最常見的3/4級不良反應（AE）為疲勞（9%），中性粒細胞計數下降（9%），頭痛（5%），中性粒細胞減少（5%）。此外，最常見的任何級別的不良事件包括疲勞（50%）、頭痛（43%）、噁心（34%）和發熱（33%）。 22例（38%）患者用藥劑量降低，24例（41%）中斷治療，5例（9%）永久性停藥。

NGS分析反映出尚未解決的臨床問題

HGG（n=19）和LGG（n=4）隊列中23例患者的基線組織樣本在治療前使用570個基因進行下一代測序（NGS）分析。在HGG隊列中，PTEN、ATRX和CREBBP基因改變最為常見，10例患者出現樣本總數變異，其中5例患者出現MTAP或CDKN2A/B缺失。在分析中沒有出現IDH1/2突變，所有患者樣本中的腫瘤突變負荷都很低（<6個突變/兆鹼基）。在LGG隊列分析中，數據顯示4例患者中有2例存在樣本總數變異，未觀察到CDKN2A/B缺失。與HGG隊列相似，未檢測到IDH1/2突變，所有患者樣本中的腫瘤突變負荷較低。

總結

小編認為，雖然達拉非尼聯合曲美替尼治療膠質瘤仍有一些問題尚未解決，但在不久的將來，該療法有望成為該類患者的治療選擇方案。

參考文獻：

https://www.onclive.com/view/dabrafenib-plus-trametinib-provides-benefit-across-glioma-subtypes