米哚妥林（Midostaurin）：FLT3突变AML与系统性肥大细胞增多症的用药要点

　　米哚妥林（midostaurin，商品名Rydapt，诺华）是口服多靶点激酶抑制剂，可抑制FLT3、KIT、PDGFR等多个激酶。其适应证分为两类：一是联合标准阿糖胞苷与柔红霉素诱导、阿糖胞苷巩固化疗，用于经FDA批准检测方法确认为FLT3突变阳性的新诊断急性髓系白血病（AML）成人患者；二是用于成人侵袭性系统性肥大细胞增多症（ASM）、伴相关血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症（SM-AHN）及肥大细胞白血病（MCL）。标签明确限制其不得作为AML的单药诱导治疗。

　　支撑AML适应证的关键证据来自Ⅲ期RATIFY研究（CALGB 10603）：该研究入组717例FLT3突变阳性初治AML患者，在标准化疗基础上联用米哚妥林显著延长总生存，中位OS为74.7个月对25.6个月（HR=0.77，P=0.0074），4年生存率51.4%对44.3%。

　　剂量方案按适应证严格区分，不可混用。AML患者为50mg每日两次，随餐口服，在阿糖胞苷与柔红霉素诱导的每个周期第8—21天、以及高剂量阿糖胞苷巩固每个周期第8—21天使用；ASM、SM-AHN与MCL患者为100mg每日两次，随餐口服，持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

　　给药细节方面，两次服药应间隔约12小时，胶囊须整粒吞服，不得打开、咀嚼或压碎；漏服或呕吐后不补服，按原计划服用下一剂。因该药具中等致吐风险，用药前应给予预防性止吐药。

　　安全性监测是全程管理的重点。除常见的发热性中性粒细胞减少、恶心、口腔黏膜炎、呕吐、头痛等反应外，需警惕四项重点风险：肺毒性，已有致死性间质性肺病与肺炎病例报告，出现无感染病因的肺部症状应立即停药；胚胎胎儿毒性，有生育潜力者治疗期间及末次给药后至少4个月须有效避孕；QT间期延长，与可延长QT的药物联用时建议行心电图监测；药物相互作用，强效CYP3A4抑制剂会升高米哚妥林及其活性代谢物暴露量，应尽量避免联用强效诱导剂，或考虑替代方案。SM相关疾病患者毒性监测频率为前4周每周一次、其后8周每两周一次、之后每月一次；出现血液学毒性时按说明书暂停给药，恢复后可从50mg每日两次重新递增。