INCB057643联合芦可替尼片/鲁索替尼可改善骨髓纤维化患者的症状

INCB057643（Incyte Corp）作为一种单一疗法或与芦可替尼片/鲁索替尼（Ruxolitinib）联合使用，在复发/难治性骨髓纤维化（RRMF）、原发性血小板增多症（ET）、骨髓增生异常综合征（MDS）或MDS/骨髓增生性肿瘤（MPN）重叠综合征患者的贫血、脾脏大小和症状负担方面取得了良好的改善。正在进行的LIMBER 1期试验（NCT04279847）的数据在2025年公布。

INCB057643是一种口服小分子靶向溴结构域和末端外（BET）蛋白，其影响和调节基因表达并帮助推动癌症的发展。在MF中，BET抑制剂在初步临床试验中显示出有希望的抗癌潜力；然而，它们作为单一治疗药物似乎效果较差。因此，研究人员正在研究INCB057643与Janus激酶（JAK）抑制剂联合使用的临床益处，这是MF治疗的基石。

LIMBER是一项1期开放标签剂量递增研究，评估INCB057643作为单一疗法，每日剂量递增4至12mg（第1部分），或与芦可替尼联合使用，每日一次，剂量递增至4mg，直至第1部分（第2部分）的最大耐受剂量。主要终点是安全性和耐受性，关键的次要终点包括脾脏体积（SV）反应（在第24周时比基线[BL；SVR35]减少≥35%）、症状反应（在24周时MPN症状评估表总症状评分[TSS50]中比BL减少≥50%）和贫血反应（从BL开始持续血红蛋白增加≥1.5g/dL[如果BL不依赖输血（TF）]或TF不依赖[如果BL依赖TF]，持续≥12周）。

在试验参与者中，48人（79%）患有MF，5人（8%）患有MDS或MDS/MPN，8人（13%）患有ET。18人在单药剂量递增组接受治疗，20人在单剂剂量扩大组接受治疗。23人在联合剂量递增组进行治疗。单药剂量递增时，INCB057643暴露的中位数（范围）为196（15-812）天，单药剂量扩大时为155（14-341）天，联合剂量递增时为176（25-560）天。

在第24周，20名接受任何单一治疗剂量治疗的可评估MF患者中有3名实现了SVR35（7名接受≥10mg治疗的患者中有三名），17名接受任何联合剂量治疗的患者有4名实现了SVR35。在第24周，19名接受任何单一治疗剂量治疗的可评估MF患者中有7名达到TSS50（8名患者中有5名接受≥10mg治疗），16名接受任何联合剂量治疗的患者中有8名达到TSS 50。22名可评估的单药治疗患者中有6名达到了持久的贫血反应（BL时2名TF依赖），而接受联合治疗的20名患者中有4名达到了贫血反应。

46%的人群中最常见的治疗紧急不良事件（TEAE）是血小板减少症，其中26%为3级或更高级别。20%的患者出现3级或以上贫血。31%的患者经历了严重的TEAE，其中5%与治疗有关。研究人员没有报告致命的TEAE，只有9例导致停药。

在单药治疗组中观察到两种剂量限制性毒性（DLTs）：一种是由于血小板减少症，另一种是高胆红素血症。在6mg的联合治疗组中发生了1例DLT。此外，3名患者发生了急性髓系白血病的转变：1名在MDS/MPN的情况下接受4mg单药治疗，1名接受10mg MDS单药治疗和1名接受4mg MF联合治疗。

初步研究结果表明，BET抑制剂组合在改善患者临床结果方面具有潜力。需要继续研究以进一步阐明INCB057643在MF治疗范式中的地位。

参考资料：https://www.jakavi.com/