奥拉帕利联合新辅助化疗可提高gBRCAm三阴性乳腺癌患者的生存率

在2/3期PARTNER试验（NCT03150576）中，将新辅助化疗与奥拉帕利/奥拉帕尼（Olaparib）相结合提高了早期种系BRCA1和BRCA2致病性变体（gBRCAm）三阴性乳腺癌癌症（TNBC）患者的总体生存效益。

根据美国癌症协会的数据，BC是美国女性最常见的癌症，占所有新诊断的癌症女性的30%。携带种系BRCA1或BRCA2突变的女性患BC以及其他癌症的终生风险高出70%，其中大多数发生在50岁之前。这些基因的突变不仅会增加患BC的几率，还会导致更具侵袭性的疾病。

聚ADP核糖聚合酶抑制剂的开发大大改善了具有BCRA1和BCRA2突变的BC患者的预后。这些药物在选择性杀死BRCA1和BRCA2缺乏的癌症细胞方面表现出了有意义的能力，因此被批准用于治疗gBRCAm相关癌症，如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。

尽管PARP抑制剂在gBRCAm TNBC中显示出作为单一疗法的前景，但它们的病理完全反应（pCR）率仍然低于标准联合化疗。此外，将PARP抑制剂与卡铂（Paraplatin；Bristol-Myers Squibb）等铂类药物联合使用，由于DNA损伤增加，可以提高疗效。然而，这种策略受到骨髓毒性重叠的限制。试验研究人员旨在确定一种可行且有效的方法，在新佐剂环境中联合使用这些药物，以改善患者预后，而不会产生过度毒性。

在开放标签、随机、3阶段2/3期试验中，他们发现奥拉帕利和卡铂联合使用可以避免毒性增强，但可以保持抗肿瘤活性。早期gBRCAm TNBC患者被分为两组。研究组接受了4个周期的卡铂（AUC 5，每3周一次）、紫杉醇（每周80 mg/m²，第1天）和奥拉帕利（150 mg，每天两次，第3至14天），对照组接受了标准化疗（卡铂加紫杉醇，然后是蒽环类药物），但没有奥拉帕利。研究的主要终点是pCR，还有无事件生存率（EFS）、OS、BC-特异性生存率（BCSS）、无复发生存率（RFS）、远处无病生存率（DFS）和第二次癌症的时间。

试验结果表明，尽管pCR率略有改善，但奥拉帕利与化疗的间隙联合治疗是安全且可耐受的。研究组的患者pCR为64%，而对照组的患者为69.8%。然而，该方案的益处主要体现在测量的其他生存结果中。

在36个月时，与对照组相比，研究组的EFS（96.4%对80.1%；P=0.04）、OS（100%对88.2%；P=0.04）和BCSS（100%对89.2%；P=0.04]）明显改善。然而，RFS（96.4%对87.9%；P=.20）、远处DFS（与RFS相同）或局部无复发生存率和二次癌症发生时间（96.4%和87.8%；P=.202）无统计学显著差异。

研究组出现≥3级不良事件（AE）的频率较高，如血小板减少症和非发热性中性粒细胞减少症（76.9%对60%）。对照组出现了与紫杉醇和卡铂相关的更严重的不良事件。研究组（7.7%）和对照组（8.9%）因不良事件而停止治疗的比例相当。

PARTNER试验强调了一种有前景的策略，通过将奥拉帕利纳入新辅助化疗，改善早期gBRCAm TNBC患者的生存结果。这些发现支持在这一高危人群中进一步研究基于PARP抑制剂的时间表优化方案，并可能有助于完善个性化治疗方法。

参考资料：https://www.pharmacytimes.com/view/gap-scheduled-olaparib-plus-neoadjuvant-chemotherapy-improved-survival-in-patients-with-gbrcam-tbnc