阿扎替利单抗、芦可替尼和贝舒地尔联合用药在慢性GVHD中引起反应

根据2025年提供的一项回顾性研究数据，阿扎替利单抗（axatilimab csfr）联合芦可替尼片（ruxolitinib；Jakafi）联合或不联合甲磺酸贝舒地尔片（Belumosudil）的治疗方案导致严重预处理的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者产生反应。

在对8名经过严重预处理的患者进行的单中心回顾性研究中，共识标准的总有效率（ORR）为25%，临床显着症状改善（CSSI）标准的总有效率（ORR）为75%，证明了联合治疗在严重预处理的cGVHD患者中的临床益处。这是阿扎替利单抗与芦可替尼片和/或贝舒地尔联合使用的第一份报告，并证明与CSF-1R，JAK2和ROCK2抑制联合使用是可行的，可耐受的，并且可能在高度难治性cGVHD病例中产生临床益处。

阿扎替利单抗是一种CSF-1R阻断抗体，是最近批准的cGVHD治疗方法，可在至少2次全身治疗后使用。导致批准的3期AGAVE-201试验（NCT04710576）不允许与其他cGVHD疗法（如芦可替尼和贝舒地尔）联合使用。本研究中的患者在2022年1月1日至2024年7月4日获得阿扎替利单抗批准之前接受了治疗。他们每2周接受0.3 mg/kg的剂量，这是FDA批准的剂量。该研究的主要终点是24周时的ORR，由NIH共识标准和提供者认为的CSSI测量。还报告了安全措施，例如治疗相关不良事件（AE）的频率和严重程度。

该标准是cGVHD的客观分级标准，根据涉及的器官数量和症状的严重程度将疾病分为轻度，中度或重度。还根据CSSI进行了测量，这是一个主观分级量表，由提供者评估，还包括患者症状报告。这成为严重和难治性治疗患者GVHD评估的重要组成部分，因为即使症状有所改善，也可能意味着对生活质量产生有意义的影响。其中四名患者是男性，四名是女性。六名接受了清髓调理，两名接受了强度降低的调理。所有人都接受了来自外周血的异基因造血细胞移植；5名来自匹配的无关捐赠者，3名来自相关捐赠者。他们发生GVHD的中位数为5.1个月（范围为4.0-9.1），从诊断到开始使用阿扎替利单抗的中位数为21.1个月。他们的cGVHD诊断等级为轻度4例，中度3例，重度1例，但在阿扎替利单抗开始时，所有患者均患有严重的GVHD，5例患有硬皮病皮肤受累，其中2例体表面积大于50%。一名患者患有闭塞性细支气管炎。

他们接受了中位数为5的治疗方案（范围为4至9）；所有患者均接受过芦可替尼和贝舒地尔治疗，其中4例联合治疗。当他们接受阿扎替利单抗治疗时，4例患者同时使用芦可替尼和贝舒地尔，3例患者仅使用贝舒地尔，1例患者使用芦可替尼。在CSSI的6名部分应答者中，4名接受了阿扎替利单抗，芦可替尼和贝舒地尔，1名接受了阿扎替利单抗和芦可替尼，1名接受了阿扎替利单抗和贝舒地尔。这些组合没有完整的反应。NIH报告5例（62.5%）稳定疾病的最佳反应，CSSI标准报告1例（12.5%），NIH和CSSI标准报告1例（12.5%）进展性疾病的最佳反应。

根据NIH标准，中位反应时间为71天，反应持续时间为295天，根据CSSI标准，反应持续时间分别为103天和219天。3名接受CSSI初始反应的患者后来经历了疾病进展并停用了贝舒地尔。从器官特异性反应来看，在7例皮肤GVHD患者中，NIH的ORR为15%，CSSI为43%。在4例口腔受累患者中，NIH的ORR为25%，CSSI为75%。2例CSSI肺部受累患者的ORR为50%，5例CSSI肌肉骨骼受累患者的ORR为20%。

这里的部分反应包括硬化症的改善，皮肤和口腔溃疡的改善，受感染关节的活动范围的改善，以及运动时呼吸困难的减少，这些都是可以测量的，但不足以影响他们的NIH等级。观察血清细胞因子以评估GVHD引起的炎症程度和免疫失调程度，6名CSSI应答者的白细胞介素-6，白细胞介素-2R和白细胞介素-10水平降低或正常化，而另外1名疾病进展患者在评估时这些细胞因子水平升高。

没有患者因不耐受而停用阿扎替利单抗，也没有致命的AE报告。贫血发生率为5，1级3例，2级和3级各1例。有2级2级和1级3级病毒性上呼吸道感染。同一患者报告了三种3级或更高级别的严重AE，分别是化脓性关节炎，骨髓炎和γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高。治疗紧急AE导致GGT升高患者停药，2级疲劳患者剂量减少。

虽然ORR低于AGAVE-201中发现的74%，但这里分析的患者病情更为严重，患者中有50%已经对芦可替尼和贝舒地尔联合治疗无效。

参考资料：https://www.onclive.com/view/axatilimab-ruxolitinib-and-belumosudil-elicits-responses-in-chronic-gvhd