伊布替尼/来那度胺/利妥昔单抗在MCL再灌注治疗中产生长期疗效

根据发表的Philemon 2期试验（NCT02460276）的长期随访结果，伊布替尼/依鲁替尼（Ibrutinib）联合来那度胺（Lenalidomide）和利妥昔单抗（rituximab；IR2）在复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者中产生了持久的反应，包括TP53突变患者的初始活性。

在试验中，中位随访期为92个月（四分位数间距[IQR]，88.2-96.9），可评估患者（n=50）的中位无进展生存期（PFS）为17.4个月（IQR，5.3-80.5），最长PFS持续时间为8.1年。1年无进展生存率为62%（95%CI，61%-86%）。此外，中位总生存期（OS）为45.3个月（IQR，11.3-不适用[NA]）。Philemon的生存结果与MCLcomplete的匹配患者队列进行了比较，MCLcompcomplete是一个来自瑞典的基于人群的队列，其中包括主要接受化疗的复发/难治性MCL患者。分析显示，与MCLcomplete组相比，Philemon组治疗的患者在队列匹配前后的生存率都更高。

研究证明了IR2方案在复发/难治性MCL患者中的长期疗效，并强调了较低的全球健康状况[GHS]与较差的OS有关。与匹配的基于人群的队列相比，IR2队列观察到的优越生存率以及持久的反应支持了非化疗药物治疗复发/难治性MCL患者的疗效。

此项研究的PFS和OS是主要终点。次要终点包括总有效率（ORR）和晚期不良反应（AE）。主要研究结果显示，伊布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗的ORR为86%（95%CI，73.3%-93.6%），在TP53突变疾病患者中具有活性。

Philemon的其他长期疗效发现，中位反应持续时间（DOR）为39.9个月（IQR，10.0-NA）。在之前接受过伊布替尼治疗的4名患者中，2名患者对IR2方案有部分反应，其DOR分别为2.3个月和3.2年。另外2名先前接触过伊鲁替尼的患者患有进行性疾病。在11名携带TP53突变的患者中，1年PFS率为55%（95%CI，32%-94%），ORR为79%。其中一名TP53突变患者在随访结束时没有复发，PFS持续7.3年。值得注意的是，该患者在IR2后立即接受了异基因干细胞移植。

TP53突变人群与TP53野生型人群的生存结果接近显著性（OS，P=0.09；PFS，P=0.13）。经调整的单变量和多变量Cox回归分析表明，TP53突变状态与PFS或OS的预后没有显著相关性。然而，研究人员观察到TP53突变患者的进展风险呈上升趋势（PFS的HR为2.09；95%CI为0.95-4.62；P=0.068）。这表明IR2方案在TP53突变的[疾病]患者中具有初始活性，但[组合]无法完全克服预后不佳的问题。

与较差OS结局相关的疾病特征包括高风险和中等风险MIPI评分、GHS/生活质量（QOL）评分低于中位数，以及接受过1种以上的既往治疗。然而，对数秩检验和单变量分析显示，只有高风险和中等风险MIPI评分与低风险MIPI得分（P=0.041）和低于中位数的QOL评分（P=0.016）是显著的预后特征。调整后的单变量和多变量Cox回归模型也显示，得分低于中位数的患者的生活质量较差（HR，2.53；95%CI，2.53-5.80；P=0.028）。值得注意的是，与生活质量评分较高的患者相比，生活质量评分低于中位数的患者往往年龄稍大，MIPI评分较高，Ann Arbor分期较低；然而，这些差异都没有统计学意义。

此外，生活质量与PFS没有显著相关性。然而，单变量Cox回归分析显示，与得分较高的患者相比，生活质量、情绪功能、认知功能、疲劳和疼痛得分低于中位数的患者的OS结局明显较差，这表明[生活质量]与OS的相关性更大，而不是在复发环境中预测治疗后的PFS。当按先前的治疗线对患者进行分层时，研究人员观察到接受过1条以上先前治疗线的患者和只接受过1个先前治疗线患者之间没有显著的PFS差异（P=0.18）。5年无复发生存率为28%，其中1名在5年内无复发的患者有TP53突变。

总共有31名患者在接受IR2方案后出现了疾病进展，23名患者接受了后续治疗，包括苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR；21%）、仅放疗（21%）和基于维奈克拉的方案（21%）。在接受后续治疗的患者中，从IR2方案后第一次治疗开始到死亡或最后一次随访的中位OS为9.3个月（95%CI，5.9-NA）。

在TP53突变的患者中，2名在IR2后接受了后续治疗。其中一名患者在IR2后3年接受了维奈克拉联合来那度胺和利妥昔单抗治疗，随后接受了CAR-T细胞治疗。另一名患者接受了多种后续治疗，包括阿卡拉布替尼（Calquence）加BR，以及维奈克拉加奥妥珠单抗；该患者在登记3年后死亡。

参考资料：https://www.onclive.com/view/ibrutinib-lenalidomide-rituximab-yields-long-term-efficacy-in-r-r-mcl