无论mCRPC中AR改变状态如何，他拉唑帕利联合恩扎卢胺均可改善rPFS

根据在2025年发表的3期TALAPRO-2试验（NCT03395197）的事后分析结果，在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，无论雄激素受体（AR）改变或扩增状态如何，他拉唑帕利（Talazoparib）联合恩扎卢胺/恩杂鲁胺（Enzalutamide）与安慰剂联合恩扎卢胺相比，显著提高了影像学无进展生存期(rPFS)。

AR基因组改变与雄激素剥夺疗法[ADT]和AR通路抑制剂[ARPI]（如恩扎卢胺）的耐药性有关。在TALAPRO-2中，与安慰剂加恩扎卢胺相比，他拉唑帕利加恩扎卢胺改善了AR改变患者的rPFS，这些发现与AR和DNA修复途径之间串扰的治疗开发是一致的。

有AR改变的患者在使用他拉唑帕利（n=121）时的中位rPFS为16.6个月（95%CI，11.1-22.0），而在使用安慰剂（n=106；HR，0.66；95%CI，0.46-0.93；P=0.0193）时的中位数rPFS为11.0个月。未出现AR改变的患者在使用他拉唑帕利和安慰剂后分别达到了未达到的中位rPFS（NR；95%CI，33.1-NR）和27.4个月（95%CI，23.3-NR；HR，0.60；95%CI，0.44-0.82；P=0.0015）。在两个治疗组中，总体AR改变状态与rPFS显著缩短有关[P＜0.0001]。

TALAPRO-2是一项3期试验，比较了在患有mCRPC的全角人群中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺（n=402）与安慰剂联合恩扎卢胺（n=403）的疗效。要符合资格，患者需要ECOG性能状态为0或1，并且正在进行ADT。在未选择的患者队列（n=805；队列1）中，636名患者存在非同源重组修复（HRR）缺陷/未知状态，169名患者存在HRR基因突变。队列2包括399名仅存在HRR基因突变的患者，包括ATM、ATR、BRCA1/2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2和RAD51C。

主要终点是盲法独立中央审查（BICR）的rPFS。次要终点包括总生存期（OS）、细胞毒性化疗时间、二次进展或死亡时间、客观反应率、患者报告的结果和安全性。2024年9月第三次也是最后一次数据截止的结果表明，与安慰剂加恩扎卢胺相比，他唑帕尼加恩杂卢胺的rPFS和OS均有显著改善。有临床前证据表明，PARP抑制剂和ARPI的组合可能对没有HRR基因改变的mCRPC患者有效

为了进行分析，研究人员回顾性地评估了使用FoundationOne的液体CDx测定前瞻性收集的血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）。共纳入了来自TALAPRO-2未选择队列的安全人群的681份信息丰富的测试记录。其余108名患者无法通过检测进行评估（n=52）或缺乏检测记录/样本（n=66）。变异的特征是已知或可能的致病性变异，包括短变异变异（单核苷酸变异、插入、缺失）和扩增。rPFS根据BICR进行评估。

其他研究结果表明，在他拉唑帕利组（n=69）中，AR扩增患者的中位rPFS为13.9个月（95%CI，11.0-18.5），而在安慰剂组（n=72；HR，0.63；95%CI，0.40-0.97；P=0.0378）中，rPFS为11.0个月。在没有AR扩增的患者中，使用他唑帕尼（n=267）和安慰剂（n=273）的中位rPFS分别为NR（95%CI，33.1-NR）和26.1个月（95%CI：22.5-NR；HR：0.67；95%CI：0.51-0.88；P=0.0036）。在两个治疗组中，AR扩增与rPFS显著缩短有关[P<.0001]。。

无论AR短变异状态如何，他拉唑帕利组的rPFS在数值上也有所改善，尽管结果没有统计学意义。在短变异患者中，他拉唑帕利组（n=62）的中位rPFS为20.0个月（95%CI，11.0-NR），安慰剂组为11.1个月（95%CI，8.3-NR）（n=46；HR，0.80；95%CI，0.47-1.37；P=0.4181）。在没有短变异的患者中，他拉唑帕利（n=274）和安慰剂（n=299）的中位rPFS分别为NR（95%CI，27.9-NR）和22.5个月（95%CI19.3-27.4；HR，0.64；95%CI 0.49-0.82；P=0.0006）。

在他唑帕尼加恩扎鲁胺组中，AR短变体也与显著缩短的rPFS相关[P=0.0077]，在安慰剂加恩扎鲁胺组中观察到类似的模式[P=0.110]。这项回顾性探索性分析仅用于假设生成。AR剪接变异体转录本没有特征，一些患者的ctDNA水平较低，可能限制了检测灵敏度。

参考资料：https://www.onclive.com/view/talazoparib-plus-enzalutamide-improves-rpfs-regardless-of-ar-alteration-status-in-mcrpc