阿可替尼加维奈克拉和奥妥珠单抗在一线高风险CLL表现出高水平的活性

根据发表的一项2期研究（NCT03580928）的结果，阿卡替尼（Acalabrutinib）、维奈克拉/维奈托克（Venetoclax）和奥妥珠单抗（obinutuzumab）的组合对于治疗以前未经治疗的高危慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者是安全有效的。高危疾病被定义为存在TP53异常。

在38.5个月的中位随访中，接受三联治疗的具有TP53异常的CLL患者（n=45）在第16个周期开始时经历了骨髓无法检测到的微小残留病（BM-uMRD）的完全缓解（CR），其发生率为42%（95%CI，28%-58%）；49%（95%CI，34%-64%）达到CR。达到第25周期的TP53异常患者的外周血检测不到微小残留病（PB-uMRD）和BM-uMRD率分别为57%（95%CI41%-72%）和76%（95%CI-61%-88%）。BM-uMRD和PB-uMRD的中位时间分别为13.6个月（95%CI，6.7-14.0）和6.7个月（95%CI，6.5-7.0）。

第3阶段AMPLIFY试验[NCT03836261]最近为之前未经治疗的野生型TP53 CLL患者建立了固定持续时间的阿卡替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗作为一种新的标准护理选择；然而，由于化学免疫治疗对照组，AMPLIFY排除了高危TP53异常患者，目前的护理标准是连续的BTK抑制剂治疗或基于固定持续时间维奈克拉的双药。阿卡替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗之前尚未在TP53异常的CLL患者中进行过评估。

根据CLL 2018国际研讨会标准，这项开放标签研究招募了以前未经治疗的CLL或小淋巴细胞淋巴需要初始治疗的患者。符合条件的患者还需要至少18岁，有可测量的疾病，ECOG性能状态为2或更低，器官和骨髓功能正常。在第16个周期开始时，如果患者通过BM-uMRD达到CR，则允许他们停止使用阿卡替尼和维奈克拉。如果未达到这一终点，或者他们选择继续使用这种组合，他们将继续接受治疗，直到第25个周期，如果他们患有BM-uMRD并且至少部分缓解（PR），他们可以停止治疗。

主要终点是在第16个周期开始时，通过BM-uMRD流式细胞仪以104的灵敏度进行CR，灵敏度为10-4。次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、CR率、PR率和PB-uMRD率。

TP53异常患者的4年无进展生存率和总生存率分别为70%（95%CI，55%-91%）和88%（95%CI，75%-100%）。最佳ORR为98%，最佳CR率为71%，BM-uMRD的最佳CR率是58%。在总人群（n=72）中，在第16个周期开始时，BM-uMRD率的CR为42%（95%CI，30%-54%）；BM-uMRD和PB-uMRD的发生率分别为78%（95%CI，66%-87%）和83%（95%CI，73%-91%）。BM-uMRD和PB-uMRD的中位时间分别为13.6个月（95%CI，6.7-14.0）和6.7个月（95%CI，6.5-7.0）。

就安全性而言，99%的总人群报告了任何级别的不良反应（AE）；56%的患者出现了3级或更高级别的不良事件。常见的任何级别的不良事件包括疲劳（82%）、头痛和中性粒细胞减少症。3级或更高级别的不良事件包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、感染和高血压。一名患者因5级新冠肺炎感染在积极治疗期间死于AE；这也是唯一一次因可能与治疗相关的不良事件而中断治疗。24%的患者经历了剂量减少，包括仅使用阿卡替尼、仅使用维奈克拉和两种药物。

研究结论中显示：在这项针对以前未经治疗的高危CLL患者的试验中，阿卡替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗在MRD指导下的治疗时间是一种耐受性良好、高度活跃的一线疗法。数据补充了AMPLIFY中没有TP53异常的患者的报告，并支持阿卡替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗作为一种新的标准护理选择，作为广泛CLL患者（包括TP53异常患者）的初始治疗。

参考资料：https://www.onclive.com/view/acalabrutinib-plus-venetoclax-and-obinutuzumab-displays-high-level-of-activity-in-first-line-high-risk-cll