维奈克拉/维奈托克/Obinutuzumab的CRISTALLO研究在CLL取得了优异的MRD

根据CRISTALLO 3期试验（NCT04285567）的数据，与氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）或苯达莫司汀联合利妥昔珠单抗（BR）治疗无17p缺失或TP53突变的初治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者相比，维奈克拉/维奈托克（Venetoclax）和obinutuzumab（奥妥珠单抗）的联合使用可显著提高无法检测到的微小残留病（MRD）的发生率。

在第15个月，维奈克拉和obinutuzumab组中81.3%的患者在敏感性<10时达到了无法检测到的MRD⁻⁴外周血中的阳性率显著高于FCR/BR队列中观察到的54.7%（P=0.0004）。响应深度扩展到10⁻⁸和10-⁶的更高灵敏度MRD阈值，奥比努珠单抗组的清除率分别为76.3%和63.8%，而FCR/BR患者队列的清除率为43.0%和22.1%。

治疗结束时，维奈克拉和静脉滴注obinutuzumab组的外周血和骨髓MRD阴性率分别为81.3%和70.0%，而FCR/BR组为60.5%（P=0.0053）和38.4%（P＜0.0001）。由于分层测试程序，无法确定这些治疗结束结果的统计显著性。

CRISTALLO是一项开放标签的国际随机试验，招募了需要全身治疗的CLL患者。资格标准包括CIRS评分≤6和肌酐清除率≥70 mL/min，排除17p缺失或TP53突变。患者根据Binet分期、IGHV突变状态和年龄进行分层。

试验的主要终点是在第15个月时外周血中检测不到MRD。次要终点包括无进展生存期（PFS）、骨髓MRD、总反应率（ORR）、反应持续时间（DOR）和总生存期（OS）。探索性终点包括更深的MRD阈值。

PFS和OS数据仍然不成熟。在数据截止时，维奈克拉/obinutuzumab组的2年无进展生存率为95.7%，而FCR/BR组为90.4%。然而，差异没有统计学意义（HR，0.49；95%CI，0.2-1.3；P=0.13）。OS也具有可比性，两组的中位OS尚未达到。

不良事件（AE）与每种药物的已知安全性一致。在维奈克拉/obinutuzumab组中，70.1%的患者出现了输液相关反应，而在FCR/BR组中，这一比例为42.4%。每组患者中，新冠肺炎感染率分别为45.5%和35.3%，血小板减少症分别为39.0%和21.2%，腹泻分别为35.1%和12.9%，恶心分别为20.8%和40.0%。

接受维奈克拉和obinutuzumab治疗的患者中，实验室TLS发生率为10.4%，而FCR/BR组为2.4%，但没有报告临床TLS病例。所有TLS事件均发生在静脉滴注开始前的obinutuzumab减毒期间。

这项研究的结果与GAIA-CLL 13试验（NCT02950051）的结果一致，进一步支持了一线CLL管理向靶向治疗的过渡。持续的随访将澄清PFS和OS益处的持久性。

参考资料：https://www.targetedonc.com/view/cristallo-study-of-venetoclax-obinutuzumab-achieves-superior-mrd-in-cll