特泊替尼加奥希替尼在EGFR+非小细胞肺癌显示出活性

根据发表在的2期INSIGHT 2研究（NCT03940703）的数据，特泊替尼（Tepotinib）和奥希替尼（osimertinib）的联合用药为EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了临床益处，并且具有可控制的毒性。双重试验（n=98）的确认客观反应率（ORR）为50.0%（95%CI，39.7%-60.3%），这完全由部分反应（PR）组成；13%的患者病情稳定至少6周，23%的患者病情进展。

值得注意的是，联合用药实现的ORR在预先指定的子集之间是一致的。MET GCN至少为10的患者（n=53）的ORR为56.6%（95%CI，42.3%-70.2%）。此外，MET与CEP7比值为2或更高的患者（n=48）的ORR为56.3%（95%CI，41.2%-70.5%），MET至CEP7比率小于2的患者（n=50）的ORR为44.0%（95%CI30.0%-58.7%）。研究结果表明，特泊替尼加奥希替尼是这种情况下患者的潜在化疗保留口服靶向治疗选择，这些患者有很高的未满足需求。

这项开放标签的2期INSIGHT 2研究招募了晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者，这些患者接受了一线奥希替尼治疗，获得了客观的临床益处，并经历了疾病进展。他们至少18岁，ECOG性能状态为0或1，最低预期寿命为12周，根据RECIST 1.1标准可测量疾病，并证实MET扩增。值得注意的是，那些在研究治疗前2周内不需要类固醇、放疗、手术的无症状脑转移患者是允许的。

该试验有一个初步的安全磨合期，以确定双药的推荐2期剂量（RP2D）；随后是主要治疗期。在安全性试运行中接受联合治疗后，MET扩增的患者被随机分配为2:1，接受特泊替尼加奥希替尼治疗（n=128）和单药特泊替尼治疗（n=12）。

在12名患者被纳入单药治疗组后，所有患者都被分配到联合治疗组。特泊替尼的剂量为500mg，奥希替尼的剂量为80mg。治疗持续到疾病进展、死亡、导致停药或停药的不良反应（AE）。

该研究的主要终点是由中央独立审查委员会（IRC）评估和RECIST 1.1标准确认的ORR。次要终点包括反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、健康相关生活质量和安全性。颅内反应，包括确认的ORR、疾病控制、DOR和PFS，作为探索性终点。研究人员还进行了暴露反应分析。

其他疗效数据显示，在49名在主要活动人群中取得反应的患者中，中位DOR为8.5个月（95%CI，6.1-不可估计[NE]）。在6个月和9个月时，分别有66%（95%CI，50%-77%）和48%（95%CI，33%-62%）的患者无事件发生。中位随访时间为11.5个月（四分位数间距为9.0-13.8），中位无进展生存期为5.6个月（95%CI，4.2-8.1）；6个月和8个月的无事件率分别为48%（95%CI，37%-58%）和30%（95%CI，20%-40%）。中位随访12.7个月（IQR，9.9-20.3），中位OS为17.8个月（95%CI，11.1-NE）；6个月和8个月时的无事件率分别为81%（95%CI，72%-88%）和71%（95%CI，60%-79%）。

54%停止治疗的患者（n=76）继续接受额外的抗癌治疗。共有24名患者在基线时有脑转移，可通过RANO-BM标准进行评估。通过IRC，双组患者的颅内确认ORR为29.2%（95%CI，12.6%-51.1%），包括25%的完全缓解率和4%的PR率；50%的患者病情稳定。颅内疾病控制率为79.2%（95%CI，57.8%-92.9%）。中位颅内DOR为NE（95%CI，3.6-NE），中位颅内PFS为7.8个月（95%CI，3.9-N）

54%的患者出现了1级或2级治疗相关不良反应（TRAE）；29%经历了3级事件，2%发生了4级事件，3%发生了5级事件。最常见的TRAE是腹泻、外周水肿、甲沟炎、恶心、低白蛋白血症、食欲下降、天冬氨酸氨基转移酶升高、血肌酐升高、呕吐、皮疹、贫血、谷丙转氨酶升高、脂肪酶升高、QT延长、乏力、血小板计数减少、中性粒细胞计数减少、急性肾损伤、痈、皮炎、发热性中性粒细胞减少症、肝细胞溶解、不适和骨髓抑制。4级事件包括白细胞计数减少、脂肪酶增加、血小板计数减少、中性粒细胞计数减少，以及胸腔积液。

研究者评估确定，4例毒性死亡可能与试验药物有关：肺炎、呼吸困难、血小板计数减少和呼吸衰竭。1例死亡归因于肺炎和呼吸困难。13%的患者经历了严重的TRAE。TRAEs导致20%的患者至少减少了1种研究药物的剂量；他们导致30%的患者暂时停用至少一种试验药物，10%的患者永久停用。

参考资料：https://www.onclive.com/view/tepotinib-plus-osimertinib-demonstrates-activity-in-egfr-nsclc