达沙替尼治疗核心结合因子急性髓细胞白血病：一种有前途的治疗方法

一项发表了的研究2010年至2023年间治疗的200例核心结合因子急性髓细胞白血病（CBF-AML）患者的真实结果。在CBF-AML的强化化疗中加入KIT抑制剂（达沙替尼[Dasatinib]或midostaruin）的益处。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，尤其是达沙替尼，在其他血液淋巴肿瘤（包括CML和Ph+急性淋巴细胞白血病[ALL]）中取得显著成功后，最近在AML中引起了人们的兴趣。达沙替尼是一种对KIT和SRC激活蛋白具有活性的多激酶抑制剂，最近在CBF AML的另外两项II期研究中显示出其益处。

在本研究中，与诱导期未接受KIT抑制剂治疗的患者相比，21例CBF-AML患者接受14天KIT抑制剂治疗（大多数接受达沙替尼）和诱导化疗后的缓解率显著提高（95%对83%，p=0.01）。随后，患者在巩固期继续接受KIT抑制剂，随后是1年的维持治疗。这些患者在研究中的存活率是惊人的，3年无事件存活率（EFS）和总生存率（OS）分别为85%和95%。这些结果与小组报道的在CBF AML中使用达沙替尼的90%缓解率和77%的3年OS相似，甚至略好。

值得注意的是，在研究中，接受KIT抑制剂的21名患者中只有6名出现KIT突变。达沙替尼主要通过抑制KIT激酶活性发挥作用，对涉及激活或近膜环的突变有效，这在AML中常见。然而，包括本研究在内的几项研究表明，无论KIT状态如何，达沙替尼对CBF-AML均有效，强调了KIT抑制以外的作用机制。一个原因可能是达沙替尼能够增强原始细胞对细胞毒性药物的敏感性，并能够诱导AML细胞分化，这两种情况都可能发生，与试剂盒状态无关。此外，不管突变状态如何，已知KIT在CBF-AML母细胞中高度表达。

这项研究包括了接受治疗超过13年的患者。根据经验和现有文献，KIT在CBF-AML的这个亚组中具有很强的预后性，尤其是当涉及外显子17区域时。因此，这本身不能成为本研究中发现KIT没有预后作用的原因，而是少数患者（三分之一没有进行下一代测序[NGS]）或在这些患者中添加KIT抑制剂可以消除KIT的负面预后影响。关于使用达沙替尼的毒性数据不可用，包括试剂盒抑制剂或化疗的剂量调整信息，如果将达沙替尼纳入常规临床使用，这将是重要的。

在这种情况下，值得注意的是，在AMLSG试验中，89名患者中有33名（37%）因不良事件而停用达沙替尼。最后，另一个已知与CBF-AML同时发生的重要突变是FLT3突变。虽然FLT3突变本身可能构成一个高风险群体，但FLT3突变在CBF-AML中的预后价值仍有待充分阐明。目前的研究没有发现FLT3突变影响结果；然而，一项荟萃分析强调了FLT3突变在CBF-AML中的异质性预后影响。诸如达沙替尼之类的TKIs是否会影响这些患者的预后还需要更大规模的研究。

总之，达沙替尼是一种有前途的治疗CBF-AML的药物，不管KIT突变状态如何，它都显示出疗效。研究中观察到的缓解率和OS的显著改善强调了达沙替尼增强标准化疗方案的潜力。这些发现得到了先前II期研究的支持，表明达沙替尼可能在CBF-AML的治疗中起着至关重要的作用。在等待正在进行的III期随机试验（NCT02013648）的结果时，当务之急是将达沙替尼作为CBF-AML患者治疗方案中的一个可行选项，有可能为这一具有挑战性的AML亚群建立一个新的治疗标准并改善患者的预后。