拉罗替尼/拉洛替尼在TRK融合+胃肠癌中显示疗效和耐受性

根据2024年的2期NAVIGATE basket试验（NCT02576431）的更新数据，接受拉罗替尼/拉洛替尼（Larotrectinib）治疗的TRK融合阳性胃肠癌患者经历了持久的反应，令人鼓舞的存活率和良好的安全性。研究结果包括由独立审查委员会（IRC）RECIST v1.1评估的总体有效率（ORR）。拉罗替尼是第一种高选择性中枢神经系统活性TRK抑制剂，被批准用于TRK融合癌成人和儿童患者的肿瘤不可知治疗；批准是基于肿瘤反应和持久疗效。

在2023年7月20日的截止日期，43名患者符合IRC资格；有效率为28%（95%可信区间[CI]，15%-44%）。特别是，有3例完全缓解（CR；7%），9例部分缓解（PR；21%），19例病情稳定（SD；44%），5例病情进展（PD；12%），7例无法评估（16%）。在24周时，所有患者的疾病控制率为47%（95%CI，31%-62%）。在该患者群体中，中位缓解时间为1.8个月（范围为1.7-11.1）,中位反应持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为27.3个月（95%CI，5.6-不可估计[NE]）、6.1个月（95%CI，4.8-9.2）和12.5个月（95%CI，6.8-29.4）。

在25例符合IRC标准的结直肠癌患者中，ORR为44%（95%CI，24%-63%）；3例CR（12%），8例PR（32%），11例SD（44%），1例PD（4%），2例不可评估（8%）。这些患者的24周疾病控制率为56%（95%CI，35%-76%）。所有符合IRC标准的CRC患者的中位DoR、PFS和OS分别为27.3个月（95%CI，5.6-NE）、7.4个月（95%CI，5.5-NE）和29.4个月（95%CI，6.8-NE）。治疗持续时间从0到56个月或更长。

在数据截止时，28名（64%）[全部]患者在治疗中取得进展，其中8名（18%）根据研究者评估在进展后继续治疗。44名患者被纳入分析；下一代测序确定所有患者都有NTRK基因融合。平均年龄为67.0岁（32-90岁）。肿瘤类型包括结直肠癌（n=26）、胰腺癌（n=7）、胆管癌（n=4）、胃癌（n=3），阑尾、十二指肠、食管鳞状细胞癌和肝癌各1例。在结直肠癌患者中，15例为微卫星不稳定性高（MSI-H），9例为不可检测MSI-H（包括微卫星稳定），2例为未知微卫星状态。

38名患者（86%）曾接受过全身治疗，37名患者（84%）曾接受手术，4名患者（9%）曾接受放射治疗。既往系统治疗方案的平均次数为2次（范围0-4）；6名患者（14%）既往有0条系统性治疗线，13名患者（30%）既往有1条线，16名患者（36%）既往有2条线，9名患者（20%）既往有3条或更多条线。在对先前全身治疗的最佳反应中，1名患者（2%）出现CR，2名患者（5%）出现PR，11名患者（25%）出现SD，10名患者（23%）出现PD。

在数据截止时，TRK融合胃肠道癌患者中不良事件（AE）发生率≥15%，与治疗相关的不良事件（TRAE）“主要为1级或2级”。7名（16%）患者报告了3级或4级TRAE，其中2种最常见的AE是丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高。其他AE包括恶心、呕吐、贫血、腹泻、中性粒细胞减少、白细胞减少、疲劳、体重减轻、头晕和便秘。没有一名患者因TRAE而停止治疗。

这些数据支持更广泛地采用下一代测序小组，包括NTRK基因融合，以识别可能受益于治疗的胃肠道癌症患者。