关于拉罗替尼/拉洛替尼药品的说明书概览

一、通用名称：拉罗替尼、Larotrectinib

商品名称：维泰凯、VITRAKVI

全部名称：拉洛替尼、硫酸拉罗替尼胶囊、硫酸拉罗替尼口服溶液

二、适应症：

拉罗替尼/拉洛替尼（Larotrectinib）适用于治疗患有实体瘤的成人和儿童患者，这些患者可能具有无已知获得性抗性突变的神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合体，或者转移或手术切除可能导致严重的发病率，以及没有令人满意的替代疗法或在治疗后有所进展。

三、用法用量：

1、用药前：根据肿瘤标本中NTRK基因融合的存在，选择接受拉罗替尼治疗的患者。目前还没有FDA批准的检测NTRK基因融合的方法。

2、推荐剂量：拉罗替尼的推荐剂量基于患者的体表面积；对于体表面积至少为（≥）1.0m²的成人和儿童患者，使用剂量为每日两次口服100mg；对于体表面积小于（＜）1.0m²的成人和儿童患者，使用剂量为每日两次口服00mg/m²，有或无食物，直到疾病进展或直到不可接受的毒性。

3、剂量调整：如果患者使用拉罗替尼出现不良反应，医生可能会根据病情严重程度调整药物剂量，例如患者首次剂量可调整至每日两次口服75mg（或75mg/m2）；第二次剂量可调整至每日两次口服50mg（或50mg/m2）；第三次剂量可调整至每日一次口服100mg（或每日两次口服25mg/m2）；三次剂量调整后无法耐受的患者应永久停用拉罗替尼。如果不良反应在4周内没有缓解，永久停用拉罗替尼。

（1）强CYP3A4抑制剂：避免强CYP3A4抑制剂与拉罗替尼合用。如果不能避免，则应减少50%的拉罗替尼剂量。在停用抑制剂3至5个消除半衰期后，恢复服用CYP3A4抑制剂前服用的剂量。

（2）强CYP3A4诱导剂：避免强CYP3A4诱导剂与拉罗替尼合用。如果不能避免，请将拉罗替尼的剂量加倍。在诱导剂停用3至5个消除半衰期后，恢复开始服用CYP3A4诱导剂前服用的剂量。

（3）肝损伤患者：中度（Child-Pugh B级）至重度（Child-Pugh C级）肝功能损害患者的使用拉罗替尼起始剂量减少50%。

4、用药管理：拉罗替尼胶囊或口服溶液可以互换使用；用水吞服整粒胶囊。不要咀嚼或压碎胶囊；将玻璃瓶的拉罗替尼口服液存放在冰箱中。不要在下一次预定剂量的6小时内补充遗漏的剂量。如果服用一剂拉罗替尼后出现呕吐，请在预定时间服用下一剂。

四、不良反应：

在拉罗替尼的临床研究中，最常见的不良反应（≥20%）为疲劳、恶心、头晕、呕吐、贫血、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、咳嗽、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、便秘和腹泻；最常见的严重不良反应（≥2%）是发热、腹泻、败血症、腹痛、脱水、蜂窝组织炎和呕吐。

五、供应和储存：

拉罗替尼有胶囊（25mg、100mg）和口服溶液（20mg/mL）两种形式存在。胶囊制剂可在室温20°C至25°C（68°F至77°F）下储存；允许温度在15°C到30°C（59°F到86°F）之间波动。口服溶液制剂可在2°C至8°C（36°F至46°F）下冷藏；不要冻结；首次开瓶90天后，丢弃任何未使用的拉罗替尼口服液。

六、特殊人群：

1、女性：根据导致TRK信号改变的先天性突变的人类受试者的文献报告、动物研究结果及其作用机制，孕妇服用拉罗替尼可导致胚胎-胎儿损伤。因此建议具有生殖能力的女性患者在使用药物治疗期间以及在最后一次给药后至少1周内使用有效的避孕措施；女性在接受治疗期间以及最后一次给药后1周内不要进行母乳喂养，

2、男性：拉罗替尼可能会降低生育能力，因此建议有生殖能力的女性伴侣的男性在使用拉罗替尼治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效的避孕措施。

七、作用机制：

拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶（TRK）、TRKA、TRKB和TRKC的抑制剂。在一系列纯化的酶测定中，拉罗替尼抑制TRKA、TRKB和TRKC，IC50值在5-11nM之间。另一种激酶TNK2在大约高100倍的浓度下被抑制。TRKA、B和C由基因NTRK1、NTRK2编码，和NTRK3。染色体重排涉及这些基因与不同配偶体的框内融合，可产生组成型激活的嵌合TRK融合蛋白，该蛋白可作为致癌驱动因子，促进肿瘤细胞系中的细胞增殖和存活。

在体外和体内肿瘤模型中，拉罗替尼在由基因融合、蛋白质调节域缺失导致的TRK蛋白组成型激活的细胞中，或在TRK蛋白过度表达的细胞中显示出抗肿瘤活性。拉罗替尼在TRKA激酶域有点突变的细胞系中活性最低，包括临床确定的获得性耐药突变G595R。TRKC激酶结构域的点突变与临床确定的拉罗替尼获得性耐药相关，包括G623R、G696A和F617L。xa0