在化学免疫治疗诱导中加入伊布替尼/依鲁替尼可改善年轻MCL患者的FFS

根据3期TRIANGLE试验（NCT02858258）的完整数据，在年轻、健康的套细胞淋巴瘤患者（MCL）中，采用伊布替尼/依鲁替尼（Ibrutinib）联合化学免疫治疗诱导和自体干细胞移植（ASCT）进行一线治疗，随后进行伊布替尼维持治疗，疗效优于单独使用化学免疫治疗诱导和ASCT。在试验期间，患者被随机分配接受化学免疫疗法加ASCT（A组；n=288）伊布替尼加化学免疫疗法和ASCT（A+I组；n=292），或伊布替尼加化学免疫治疗不加ASCT。

中位随访31个月（95%CI，30.1-33.0）时，A组的3年无失败生存率（FFS）为72%（95%CI，67%-79%），A+I组为88%（95%CI，84%-92%）（HR，0.52；单侧98.3%CI，0.00-0.86；单侧P=0.008）。这一益处在各个亚组中是一致的，包括MCL国际预后指数（MIPI）状态、细胞学、Ki-67指数和利妥昔单抗（Rituxan）维持。如果A+I组患者具有高p53表达（HR，0.14；单侧98.3%CI，0.00-0.57）或高风险生物学（MIPI或p53免疫组织化学联合高表达>50%；HR，0.31；单侧98.3%CI，0.00-0.78），则FFS受益显著。

此外，A组的3年FFS发生率为72%（95%CI，67%-79%），而I组为86%（95%CI，82%-91%）（HR，1.77；单侧98.3%CI，0.00-3.76；单侧P=0.99979）。3期试验证明，与ASCT巩固的审前标准方法相比，含有伊布替尼的[化学免疫疗法]具有优越的疗效，并为年轻、身体健康的[MCL患者]的一线治疗定义了一种新的护理标准。ASCT具有额外的毒性，是否仍能为亚群患者的伊布替尼基治疗增加益处，尚不确定。

TRIANGLE招募了年龄在18岁至65岁之间、既往未经治疗、经组织学证实的MCL患者，该患者为Ann Arbor II至IV期。患者需要适合ASCT治疗，至少有1个可测量的病变，并且ECOG表现状态为2或更低。排除标准包括使用华法林或等效维生素K拮抗剂进行抗凝治疗，或使用强效CYP3A4或CYP3A5抑制剂进行治疗；随机分组后6个月内有颅内出血史；以及已知的中枢神经系统受累。患者被随机分为1:1:1至3个治疗组：A组、A+I组和I组。

该研究的主要终点是研究者评估的FFS，其定义为从随机分组到诱导免疫化疗结束时病情稳定、疾病进展或试验中任何原因导致的死亡的时间，以先发生的为准。次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、缓解期（DOR）、完全缓解率（CR）、诱导后从部分缓解（PR）转化为CR的比率以及安全性。

ASCT分别在A组和A+I组的242名和250名患者中完成。在第一组的患者中，有3名患者完成了ASCT，与指定的研究组不同。A+I组238例患者开始维持伊布替尼；I组260例开始维持伊布替尼。在开始使用BTK抑制剂维持的患者中，A+I组41%和I组32%的患者在2年结束前2周以上停止了伊布替尼维持。

A组的3年OS发生率为86%（95%CI，82%-91%），A+I组为91%（95%CI，88%-95%），I组为92%（95%CI）。A组的3年缓解率为76%（95%CI，70%-83%），A+I组为88%（95%CI，84%-93%），I组为87%（95%CI，82%-92%）（A+I组与A组的HR为0.52；单侧98.3%CI，0.00-0.84；P=0.0021；A组与I组的HR，1.80；单侧98.3%CI，0.00-2.91；P>0.99）。

诱导结束时，A+I组和I组的CR率为45%（95%CI，41%-49%），而A组为36%（95%CI，30%-42%）（P=0.020）。总有效率分别为98%（95%CI，97%-99%）和94%（95%CI，91%-97%）（P=0.0025）。在最初经历PR的患者中，a组62%（95%CI，54%-70%）的患者在随访期间获得CR，而a+I组为66%（95%CI，58%-74%），I组为57%（95%CI、49%-65%）。主要死因是进行性淋巴瘤（A组，6%；A+I组，1%；I组，4%）和其他合并症（4%；2%；2%）。治疗相关死亡发生在A组的1%和A+I组的1%，I组没有治疗相关死亡。

与A+I组（n=34）或I组（n=35）相比，A组（n=67）中经历疾病进展或死亡的患者更多。A组的3年PFS发生率为73%（95%CI，67%-79%），A+I组为88%（95%CI，84%-93%），I组为87%（95%CI，83%-92%）（A+I与A的HR为0.46；单侧98.3%CI，0.00-0.72；单侧P=0.001；A与I的HR为2.10；95%CI，0.00-3.28；P>0.99）。

在诱导治疗期间，最常见的3至5级不良反应（AE）与血液和淋巴系统疾病有关，71%的R-CHOP/R-DHAP治疗患者和76%的IR-CHOP/R-DHAP治疗患者出现不良反应。其中包括血小板减少、中性粒细胞计数减少和贫血。ASCT期间，血液和淋巴系统疾病是主要的3至5级AE，R-CHOP/R-DHAP组245名患者中有59%受到影响，IR-CHOP/R-DHAP组254名患者中也有159%受到影响。ASCT期间的其他3-5级AE包括一般性疾病和给药部位条件；胃肠道疾病；以及感染。

在维持或随访期间，与A组相比，A+I组和I组报告的3至5级AE更多。在A+I组50%的患者（n=231）、I组28%的患者（n=269）和A组21%的患者（n=238）中观察到血液和淋巴系统紊乱，其中中性粒细胞计数下降最为常见。据报道，A+I组25%的患者、I组19%的患者和A组13%的患者感染。此外，感染是ASCT期间和维持或随访期间最常见的致命AE。