塞利尼索/Ruxolitinib联合用药可耐受，在JAK抑制剂–原发性骨髓纤维化中表现出持久的脾脏症状反应

根据2023年的1/3期XPORT-MF-034试验（NCT04562389）的数据，口服XPO1抑制剂塞利尼索（Selinexor）联合ruxolitinib（鲁索替尼）与可耐受和可管理的不良反应（AE）特征相关，并引发了JAK抑制剂-初治骨髓纤维化患者的临床疗效信号。在对14名患者的评估中，研究中脾脏和症状缓解的中位时间为12.1周。在32周的中位随访期内，这些患者有100%的概率实现脾容量反应（SVR）。在51周的中位随访中，这些患者100%有望保持总症状评分（TSS）反应。

研究人员还评估了塞利尼索加ruxolitinib治疗35%或更高的SVR（SVR 35）和50%或更高改善的TSS（ts s50）。第24周的SVR35在疗效可评估人群中为92%，在意向治疗患者人群中为79%；TSS50分别为78%和58%。每周60毫克的塞利尼索加上ruxolitinib观察到了持久SVR和症状改善的令人鼓舞的信号。

骨髓纤维化是一种晚期骨髓增生性肿瘤，尽管目前存在治疗选择，但由于JAK/STAT途径过度活跃和激活突变，仍有各种未满足的需求。治疗选择，如包括ruxolitinib在内的JAK抑制剂可能存在局限性，如低缓解率和非持久缓解，导致血细胞减少症病例恶化。基于这些未满足的需求，对积极的前期治疗的进一步研究可能会增强疾病的缓解。塞利尼索具有高度选择性，因为它针对XPO1，xpo1能够针对骨髓纤维化中的JAK/STAT和非JAK/STAT途径。

根据初步证据以及小鼠模型研究，研究人员表明塞利尼索减少磷酸化和其他关键下游蛋白，并增加p53驱动的细胞死亡，导致细胞周期停滞。这些结果导致了对JAK初治骨髓纤维化患者联合用药的研究。如果患者通过磁共振成像或计算机断层扫描显示脾脏体积≥450cm3，则符合入组条件；动态国际预后评分系统（DIPSS）评分为中等-1和有症状，以及中等-2或高风险；一个ECOG表演雕像不超过2个；和100×10^9/L或更高的血小板计数。

该研究从1a期剂量递增阶段开始，其中患者接受每周一次40mg（n=3）或60mg（n=3）的塞利尼索治疗和每天两次15或20mg的ruxolitinib治疗。这导致了每周一次服用40或60mg的塞利尼索与ruxolitinib（n=18）研究的1b期剂量扩大部分。这导致了正在进行的306名患者的随机1/3期试验，这些患者将以2:1的方式随机接受口服塞利尼索60mg每周一次ruxolitinib或安慰剂ruxolitinib。主要终点包括建立最大耐受剂量或推荐的3期剂量以及安全性。次要终点包括SVR35、TSS50、贫血反应和AE。

关于基线特征，中位年龄为64.5岁，35.7%的患者为女性，患者的中位体重为77.5kg。此外，92.9%的患者不依赖输血，7.1%的患者依赖输血；50%的患者患有原发性骨髓纤维化；28.6%患有特发性血小板增多症骨髓纤维化；21.4%患有真性红细胞增多症后骨髓纤维化。关于突变状态，分别有78.6%、14.3%、7.1%和35.7%的患者有JAK2、CALR、MPL和高分子风险突变。共有21.4%的患者的dips评分为中等-1，而57.1%和21.4%的患者的dips评分为中等-2或高风险。

关于基线血红蛋白，57.1%的患者基线血红蛋白低于10g/dL，85.7%的患者血小板计数（10^9/L）为150或更高。患者基线脾脏体积的中位数为1961.6cm3，平均基线TSS为21.6。在前6个周期中至少有5个周期接受5mg或更少的ruxolitinib每日两次与60mg塞利尼索联合治疗的患者中，脾脏体积和症状评分仍然下降。

研究人员还检查了细胞因子的变化，结果显示，在可评估的患者中，塞利尼索加ruxolitinib治疗后第4周观察到的促炎细胞因子的早期减少与第24周的SVR相关。在第24周，使用两种剂量的塞利尼索加ruxolitinib也测量了变异等位基因频率，这表明在13名可评估的患者中观察到等位基因负担减轻，无论驱动基因突变如何。

在5名患者中观察到变异等位基因频率下降20%或更多，其中3名患者在基线时变异等位基因频率为50%或更多，属于高分子风险。值得注意的是，24名患者中有13名在基线时具有变异等位基因频率值，这13名患者中有11名在任何时候都达到了SVR35。

考虑到安全性，接受60mg塞利尼索治疗的患者出现的任何级别的治疗紧急不良反应（TEAEs）包括恶心（78.6%）、贫血（64.3%）、血小板减少症（64.3%）、疲劳（57.1%）、便秘（50.0%）、呕吐（50.0%）、呼吸困难（35.7%）、头痛（恶心是一过性的，中位持续时间为2个周期。64%的患者接受了1次预防性止吐。在接受1次预防性止吐药的亚组中，67%的患者出现恶心（仅1级），而未接受预防性止吐药的患者出现恶心（1-3级）的比例为100%。

报告的3级或更高级别TEAEs为贫血（42.9%）、血小板减少症（28.6%）、背痛（14.3%）、中性粒细胞减少症（7.1%）、心房颤动（7.1%）和白细胞减少症（7.1%）。此外，导致治疗中断的治疗相关AE包括1例3级血小板减少症患者和1例3级周围神经病变患者。