吉瑞替尼（Gilteritinib）维持治疗显示HCT后MRD+FLT 3-突变型AML的益处

虽然吉瑞替尼（Gilteritinib）的3期BMT-CTN 1506/MORPHO试验（NCT02997202）未显示无复发生存率（RFS）有统计学显著改善，但FLT3-ITD突变急性髓细胞白血病（AML）和造血干细胞移植后可检测到的微小残留病（MRD）患者的RFS有临床改善（HCT）。发表的研究结果显示，吉瑞替尼的风险比为（HR）为0.515（95%CI，0.316-0.838；P=.0065），在那些有可检测MRD的患者中。吉瑞替尼组和安慰剂组的2年RFS率分别为72.4%和57.4%。

然而，当在整个研究人群中评估RFS时，与安慰剂相比，吉尔替尼导致复发风险降低约32%（HR，0.679；95%CI，0.459-1.005；P=0.0518），未发现有统计学意义，未达到研究的主要终点。吉瑞替尼组的2年RFS率为77.2%，安慰剂组为69.9%。数据显示，在MRD阴性疾病患者中，吉瑞替尼的RFS获益较低（P=0.7550）。这些数据前瞻性地证明了FLT3-ITD AML移植后治疗中MRD和生存率之间的相关性。吉瑞替尼应该成为MRD阳性患者的治疗标准。

携带FLT3-ITD突变的AML患者通常具有较高的复发风险，并接受异基因造血细胞移植。此外，移植前可检测到的MRD对移植后的预后具有高度预测性。虽然索拉非尼（sorafenib）经常作为移植后维持治疗使用，但它是一种适应症外的选择，并且耐受性差。美国食品药品监督管理局（FDA）于2018年11月批准了一种有效的口服FLT3抑制剂吉瑞替尼，用于治疗经FDA批准的测试检测出FLT3突变的复发/难治性AML成人患者。监管机构同时批准了一项伴随诊断的扩展适应症，即LeukoStrat CDx FLT3突变检测，以包括使用吉瑞替尼并在该患者群体中检测FLT3突变。

在一项国际性、双盲、安慰剂对照、3期MORPHO试验中，研究人员试图确定移植后使用吉瑞替尼治疗FLT3-ITD突变型AML患者是否有临床益处，以及在这种情况下是否应该使用MRD来指导吉瑞替尼治疗。首次缓解后1年内进行同种异体移植，允许进行任何预处理、供体或移植物抗宿主病（GVHD）预防治疗。在移植后+30和+90天，患者接受移植（中性粒细胞绝对计数≥500，血小板≥20K，不依赖输血），需要能够口服药物，并且不能出现需要每天超过0.5mg/kg泼尼松的2-4级急性GVHD。

356名患者随机接受每日口服120mg的维持性吉瑞替尼或安慰剂，持续24个月。分层因素包括预处理方案强度（清髓性与降低强度）、从移植到随机化的时间（30-60天与61-90天）以及至少10-4的MRD（登记样本中存在与不存在）。主要终点是RFS，次要终点是总生存率（OS）、HCT前后MRD对RFS/OS的影响、移植物对无宿主RFS（GRFS）、无事件生存率（EFS）、无复发死亡率、急性GVHD、慢性GVHD和感染发生率。

在移植前，研究者发现46%的患者有可检测的MRD（MRD4，21.1%；MRD5，15.4%；MRD6，9.6%）。52%的患者MRD未被检测到，2%的患者未进行MRD分析。在移植后和随机分组前，19.9%的患者具有可检测的MRD6或更高水平，其中包括4.5%的患者在移植前MRD水平不可检测。总计52.8%的吉尔替尼组患者完成了2年的治疗，而安慰剂组为53.9%；17.4%因不良反应（AE）、复发（8.4%）、停药（7.3%）、死亡（4.5%）、移植物抗宿主病（2.8%）和其他（6.7%）而停药。这些比率分别为5.6%、23.0%、9.6%、1.1%、3.9%和2.8%。

关于基线特征，中位年龄为53岁（范围是18-78岁）。60%的患者接受了清髓性预处理治疗，60%的患者在移植前接受了FLT3抑制剂治疗。此外，34.5%的患者患有NPM1突变的疾病。在21.5%的患者中观察到移植前MRD至少为10-4，在47%的患者中观察到MRD至少为10-6，在51.5%的患者中观察到移植前或移植后MRD为10-6或更高。额外的发现显示OS的风险比为0.846（95%CI，0.554-1.293；P=.4394）。不考虑研究治疗组，在移植前或移植后登记的MRD6患者的OS比MRD阴性患者更差（HR，0.514；95%CI，0.331-0.798；P=0.0025）。

此外，MRD状态被发现影响清髓性预处理的两个RFS（HR，0.378；95%CI，0.208-0.688；P<0.001）和OS（HR，0.426；95%CI，0.217-0.839；P=0.0109）。在MRD阳性的患者中，用吉瑞替尼进行清髓性预处理显示RFS有益（HR，0.418；95%CI，0.213-0.818；P=0.0087）高于MRD阴性的患者（HR：1.511；95%CI：0.538-4.247；P=0.482）。研究中随机分组的敏感性为10-6（MRD6）的MRD根除率在吉瑞替尼组为68.8%，在安慰剂组为43.6%，这突出了使用FLT3-ITD指导这些患者管理的潜力。

在可检测的MRD水平上观察到吉尔替尼的RFS益处（CRF随机化时10-4，HR 0.23；CRF随机化时10-6，HR 0.04）和先前使用FLT3抑制剂（HR 0.60）。清髓性预处理治疗与OS改善和低强度预处理相关（HR 0.529；95%CI 0.346-0.808；P=0.027），并且不考虑MRD状态（MRD阳性：HR，0.562；95%CI，0.331-0.955；P=.0307；MRD阴性：HR，0.423；95%CI 0.205-0.873；P=.0164）。

关于安全性，与安慰剂组相比，吉瑞替尼组的3级或以上治疗相关不良事件较高，分别为61.2%和25.4%，3级或以上治疗出现的感染也较高（分别为32.6%和21.5%）。吉瑞替尼组的3级或以上骨髓抑制（24.7%）高于安慰剂（7.9%），血小板计数降低（分别为15.2%和5.6%）、贫血（6.2%和1.7%）、丙氨酸氨基转移酶升高（3.4%和2.2%）和肌酸激酶升高（6.7%和0%）。与安慰剂组（分别为6.8%和7.9%）相比，吉瑞替尼组还出现了更多的治疗相关剂量中断（18.0%）和治疗相关停药（15.2%）。