达拉非尼（Dabrafenib）、曲马替尼和Navitoclax联合治疗转移性黑色素瘤有希望

根据临床研究结果，评估达拉非尼（Dabrafenib）与曲马替尼（Mekinist）和navitoclax联合用药的2期CTEP-P9466试验（NCT01989585）在BRAF V600-突变转移性黑色素瘤患者中达到了完全缓解（CR）率与历史对照组的共同主要终点。

结果显示，接受三联组合（n=25）的患者经历了84%的总反应率（ORR），包括20%的CR率和64%的部分反应率（PR）。在这一组中，12%的患者病情稳定，4%的患者病情进展。接受单用达拉非尼加曲马替尼治疗的患者（n=25）的ORR为80%，其中CR率为16%，PR率为64%，SD率为8%。没有患者在该臂出现PD。三联组的患者经历了平均最大肿瘤减少-68.8%（最小值，-2.1%；最大值，-100%），而最小值为-63.1%（最小值6.7%；最大值为-100%）。三联体的平均最大肿瘤消退为-63.6%（标准偏差，27.1），而三联体为–63.9%（标准偏差，27.1）（P=0.88）。尽管BRAF/MEK抑制剂是BRAF突变型黑色素瘤的高效治疗标准，但对MAPK途径抑制的耐药性会限制反应的持久性。

研究人员假设，在双重BRAF抑制剂方案之前给予navitoclax，然后持续联合，将通过抑制BCL-2改善反应和生存结果。来自CTEP-P9466的1期剂量递增部分的先前数据显示，三联体在20名BRAF突变实体瘤患者中产生了临床疗效，包括10名转移性黑色素瘤患者。该组合的2期推荐剂量（RP2D）为每日两次150mg的达拉非尼、每日2mg的曲马替尼和每日225mg的navitoclax。

该试验招募了18岁或18岁以上的患者，这些患者经组织学证实患有BRAF v 600-突变体（E/K）晚期黑色素瘤和可测量的疾病。允许患者之前接受过ICIs治疗，但如果他们之前暴露于BRAF抑制剂，则不符合条件。患有脑转移瘤的患者也能够入选，只要他们在入选前至少接受了3个月的治疗。还要求ECOG绩效状态为0或1。关键次要终点包括ORR、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

在中位数为27.4个月的随访中，三联组的中位数PFS为20.9个月（95%CI，11.3–未达到[NR]），三联组的中位数PFS为21.7个月（95%CI，9.6-NR）（对数秩P=0.7）。进一步的疗效分析显示，与单独使用达拉非尼与曲马替尼相比，使用navitoclax、达拉非尼与曲马替尼治疗的患者有OS改善的趋势。实验组的2年OS率为74%（95%CI，50%-87%），双重组为57%（95%CI，34%-74%）（P=0.16）。在基线肿瘤负荷较低的患者中，二联体和三联体的2年OS率分别为80%（95%CI、50%-93%）和59%（95%CI和32%-79%）（P=0.06）。在整个人群中，中位OS为36个月（95%CI，23-NR）。

关于安全性，每个研究组中有2名患者因治疗相关不良反应（TRAEs）而停止治疗。平均而言，三联组患者经历了12.9个周期的治疗，而双联组患者经历了12.1个周期的治疗。大多数TRAEs是一级和二级。在超过50%的患者中观察到的任何级别的TRAEs包括恶心（n=36）、腹泻（n=32）、疲劳（n=31）和发热（n=28）。

达拉非尼原研药的价格较为昂贵，在国内经上市后已经进入医保范围，目前仅限符合条件的患者进行报销，规格50mg*120粒每盒的价格可能在1万左右。在海外出售的土耳其版达拉非尼原研药，规格75mg*120粒每盒的价格可能在1万左右（受汇率影响价格可能会发生波动）。海外也有出售价格比较便宜的达拉非尼仿制药，其药物成分与国内、外的出售的原研药的药物成分基本一致，如老挝药厂生产的规格75mg*120粒每盒的价格可能在4千多人民币（受汇率影响价格可能会发生波动）。