Darovasertib和克唑替尼（Crizotinib）联合用药的2期临床试验结果，以及新辅助药物MUM、GNAQ/11皮肤黑色素瘤的临床疗效更新

在一线和预处理的转移性葡萄膜黑色素瘤（MUM）患者中进行的Darovasertib和克唑替尼（Crizotinib）组合的2期评估显示了可管理的安全性特征（n=68），并证明了在任何线（n=63）和一线（n=20）MUM患者中的临床疗效，该疗效似乎优于当前的治疗标准。报告的2期临床数据基于截至2022年可评估一线和任意线患者，这些患者参加了Darovasertib和克唑替尼联合研究，扩展剂量为300mg每日两次Darovasertib和200mg每日两次克唑替尼。

循环肿瘤DNA（ctDNA）分子反应是基于与任何细胞系MUM患者亚组（n=32）的基线MAF水平相比，在治疗时测量的平均等位基因频率(MAF)的变化来确定的。治疗后ctDNA显示MAF减少超过50%的患者被表征为具有ctDNA分子反应。报道的ctDNA数据显示，除一名患者外，所有患者的MAF均降低。值得注意的是，在32名可评估的患者中，有30名观察到了分子反应，反映了94%的分子反应率。所确定的ctDNA分子反应是深入和持续的，大约80%的被测患者的MAF降低了80%以上。ctDNA分子反应与观察到的疗效相关，包括RECIST 1.1确定的确认部分反应（PRs）。

在人类白细胞抗原（HLA）-A2阳性（HLA-A2(+)）和HLA-A2阴性（HLA-A2(-)）患者中都观察到了临床疗效。在63名可评估疗效的患者中，有50名全系MUM患者具有已知的HLA-A2状态，其中31名为HLA-A2（-）状态，19名为HLA-A2（+）。根据HLA-A2血清型报告的疗效数据基于对截至2023年8月研究者审查和RECIST 1.1的未锁定数据库的初步分析。对于HLA-A2（-）μm患者，在31名一线患者中的9名（29%的总体缓解率(ORR)）和12名一线患者中的5名（42% ORR）中观察到确诊的PRs。对于HLA-A2（+）μm患者，在19名一线患者中的6名（32% ORR）和5名一线患者中的3名（60% ORR）中也观察到确诊的PRs。

从之前的数据分析起，进行了大约5.5个月的额外随访，现在大约30%的任何细胞系MUM患者已经接受了超过一年的治疗，并且RECIST 1.1确认的PRs的多名患者已经接受了超过24个月的治疗，随着大约20%的任何细胞系MUM患者（63名可评估患者中的13名）继续接受治疗，治疗持续时间（DOT）分析有进一步增强的潜力。基于darovasertib和克唑替尼组合在任何细胞系MUM中的两年无进展生存期（PFS）和Kaplan-Meier（KM）曲线，与包括tebentafusp在内的其他疗法相比，该组合提供了有希望的PFS趋势。有趣的是，观察到的PFS曲线尾部暗示了在2年内保持无进展的大部分患者中的持久益处。

在参加临床试验评估darovasertib的患者亚组中，已知HLA-A*02:01 （HLA-A2）状态。在MUM患者中HLA-A2（+）和HLA-A2（-）的患病率是根据第一组149名使用darovasertib作为单一疗法或在临床试验的联合组中治疗的MUM患者的数据确定的，并且分别在第二组118名使用darovasertib和克唑替尼联合疗法治疗的MUM患者的数据中确定的。总的来说，这些数据表明大约70%已知HLA-A2状态的MUM患者是HLA-A2（-）。这些数据包括全治疗亚组149例患者中的102例（68%）和darovasertib+克唑替尼联合治疗亚组118例患者中的81例（69%）。

在MUM患者（n=68）中，darovasertib和crizotinib组合继续显示出总体上可管理的不良事件概况，药物相关的严重不良事件（SAE）的发生率较低（10%），4级和5级SAE和停药有限。药物相关不良事件(AE)主要为1级或2级。31%的患者报告了至少一次3级AE；没有患者观察到4级AE；一名患者观察到5级AE。五名患者（7%）因因药物相关的不良事件而停止了达罗伐替尼和克唑替尼联合治疗。