佩米替尼（Pemigatinib）在FGFR改变的肿瘤中显示抗肿瘤活性

根据2期FIGHT-207试验的数据（NCT 03822117），含有活化FGFR突变或融合/重排的晚期/转移性或不可切除的实体瘤对佩米替尼（Pemigatinib）有反应；该药剂在患有胆管癌、中枢神经系统（CNS）肿瘤、妇科肿瘤和胰腺癌的患者中显示出抗肿瘤活性。

具体来说，FGFR融合或重排的患者（n=49队列A）的客观缓解率（ORR）为26.5%（95%可信区间，15.0%-41.1%），疾病控制率（DCR）为65.3%（95%可信区间，50.4%-78.3%）。那些携带FGFR可操作单核苷酸变异体（n=32队列B）的ORR为9.4%（95%可信区间，2.0%-25.0%），DCR为56.3%（95%可信区间，37.7%-73.6%）。FGFR激酶结构域突变或具有未知重要性的变体的患者（n=26队列C）的ORR为3.8%（95%可信区间，0.1%-19.6%），DCR为34.6%（95%可信区间：17.2%-55.7%）。佩米替尼目前在FGFR融合的胆管癌中发现了显著的活性，还在胞外配体结合和跨膜结构域的突变中看到了显著的活性。

在1/2期FIGHT-101试验（NCT02393248）中，佩米替尼是一种选择性、强效的口服FGFR1-3抑制剂，之前在接受FGF/FGFR改变的实体瘤预处理的患者中产生了可控制的安全性以及药效学和临床活性。2022年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准佩米替尼用于治疗患有FGFR1重排的复发或难治性髓系/淋巴系肿瘤的成人。

开放标签的单组FIGHT-207 basket试验进一步评估了佩米替尼在不可切除或晚期/转移性实体瘤患者中的作用，这些患者已证实存在激活性FGFR突变或融合/重排。队列A、B和C中的所有患者连续接受21天周期的每天13.5mg的佩米替尼治疗，直到他们经历疾病进展或不可接受的毒性。根据RECIST v1.1确认的ORR或队列A和B中神经肿瘤学标准的反应评估作为试验的主要终点。次要终点包括A组和B组的无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS），以及所有组的安全性。

在数据截止时，所有3个队列中的所有患者都停止了治疗。在队列A中，停药的原因包括疾病进展（67.3%）、医生决定（4.1%）、不良反应（AE；6.1%）、患者停药（6.1%）、受试者终止的研究（8.2%）和其他（8.2%）。在队列B中，停止研究的原因是疾病进展（96.9%）和死亡（3.1%）。队列C中的患者因疾病进展（65.4%）、AE（11.5%）、患者退出（7.7%）、申办方终止研究（3.8%）、死亡（7.7%）或其他（3.9%）而停止治疗。

在所有患者中（N=111），中位年龄为62.0岁（范围为25-84岁），55.9%的患者为女性。大多数患者（95.5%）的ECOG表现状态为0或1。此外，55.9%的患者接受了2次或更多次全身治疗，44.1%的患者接受了0次或1次全身治疗。总人口中最常见的肿瘤类型包括胆管癌（16.2%）、妇科肿瘤（12.6%）、中枢神经系统（11.7%）、尿路上皮/膀胱癌（10.8%）、胰腺癌（7.2%）、非小细胞肺癌（6.3%）和乳腺癌（5.4%）。

来自队列A的额外数据显示，中位DOR为7.8个月（95%CI，4.2-不可估计[NE]）。这些患者的中位PFS为4.5个月（95%CI，3.6-6.3），中位OS为17.5个月（95%CI，7.8-NE）。在队列B中，患者经历的中位DOR为6.9个月（95%CI，4.0-NE），中位PFS为3.7个月（95%CI，2.1-4.5），中位OS为11.4个月（95.CI，16.6-NE）。队列C中的患者的中位PFS和中位OS分别为2.0个月（95%CI，1.8-3.7）和11.0个月（95%CI，3.9-NE）。无中位数危险比数据。

关于安全性，佩米替尼的毒性特征与之前的研究结果一致。最常见的治疗中出现的AE包括高磷血症（任何级别，83.8%；级别≥3，0.9%），口腔炎（分别为53.2%；9.0%），脱发（40.5%；0.9%）、腹泻（38.7%；0.9%），以及便秘（33.3%；0.9%）。转化分析的结果显示，在所有队列中都观察到了反应，包括具有FGFR改变的患者，这些改变以前不被认为是可操作的或以前没有特征的FGFR改变。据报告，大多数缓解发生在患有胆管癌、中枢神经系统肿瘤、妇科肿瘤和胰腺肿瘤的患者中，并伴有可操作的FGFR改变。

此外，组织分析显示，在基线存档肿瘤样本中，BAP1和TP53的共同改变是相互排斥的。BAP1共改变与反应显著相关，TP53共改变与反应差相关。在总体人群中实现缓解的组织可评估患者（n=15）中，46.7%的患者有BAP1共改变，没有人有TP53共改变。在那些疾病稳定或进展的患者（n=57）中，3.5%的人有BAP1共改变，40.4%的人有TP53共改变。使用组织和ctDNA的途径分析表明，MAPK和PI3K途径基因的共改变与缺乏反应有关。在疾病进展时，ctDNA最常见的紧急致病变异体包括FGFR2、TP53、PIK3CA、KRAS、NRAS、FGFR3、FGFR1、ARID1A、KIT、ATM、BRCA2和HRAS。