奈拉替尼（Neratinib）的耐药处理

以下是在HER2突变转移性乳腺癌（MBC）中克服耐奈拉替尼（Neratinib）抗性的三种可能方法：双重HER2靶向；与PI3K、mTOR、MEK或CDK4/6抑制剂的组合；和连续TKI治疗。每个人的体质不同，对药物的耐药反应也不同，如果使用药物后出现耐药，请及时告知您的医生，不可自行调整药物剂量。

1、双重HER2靶向：奈拉替尼加单克隆抗体或抗体-药物缀合物HER2的双重靶向(无论是前期还是疾病进展期)已被证明对HER2突变型MBC患者有效。此外在奈拉替尼加氟维司群治疗的疾病进展后添加曲妥珠单抗导致五分之四的患者出现再反应，同时伴有ctDNA下降。在临床前，在HER2突变癌症模型中，奈拉替尼联合曲妥珠单抗产生了比单独使用任一药物更强的HER2信号传导和生长抑制作用。

2、与PI3K、mTOR、MEK或CDK4/6抑制剂的组合：HER2/HER3双突变细胞系的临床前数据显示，PI3K抑制剂(Alpelisib)与奈拉替尼的组合克服了奈拉替尼耐药性。mTOR抑制剂依维莫司与奈拉替尼的组合抑制了耐奈拉替尼、ER阳性、HER2突变类器官和异种移植物的生长。在两个HER2阳性的乳腺和结肠直肠PDX模型中，携带活化HER2突变(V777L和R678Q)，来源于接受HER2靶向治疗的患者，奈拉替尼与MEK抑制剂曲马替尼、mTOR抑制剂依维莫司或sapanisertib或CDK4/6抑制剂palbociclib的组合协同降低了肿瘤体积，其程度大于任何单独的药物。这些组合在HER2阳性的临床前PDX模型中耐受性良好。但目前正在进行临床试验。

3、连续TKI治疗：序贯TKI疗法长期以来一直是EGFR突变型非小细胞肺癌的标准疗法，类似的方法也可用于HER2突变型MBC。HER2看门人突变T798I在neratinib治疗后的临床进展中在HER2突变MBC中反复出现。临床前，另一种第二代TKI阿法替尼和第三代TKI奥西默替尼的代谢产物AZ5104阻断了HER2 T798I突变诱导的细胞生长和信号传导，这些发现支持测序TKI疗法在HER2突变癌症中的临床研究。

奈拉替尼原研药在国内以马来酸奈拉替尼片的名称上市，并且进入乙类医保范围，但仅限于符合适应症的患者报销，规格40mg*180片每盒的价格可能在七千多人民币左右。在海外还有出售奈拉替尼仿制药，药物成分与原研药的药物成分基本一致，孟加拉药厂生产的规格40mg*180片每盒的价格可能在四千多人民币左右（受汇率影响价格可能会发生波动），更多海外药物资讯及具体价格咨询药得医学顾问。