奥拉帕利（Olaparib）的说明书

一、通用名称：奥拉帕利

商品名称：Lynparza

全部名称：奥拉帕利、Olaparib、利普卓、Lynparza、奥拉帕尼、令癌莎

二、适应症：

1、BRCA突变晚期卵巢癌的一线维持治疗：

奥拉帕利（Olaparib）适用于患有有害或疑似有害种系或体细胞BRCA突变的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者的维持治疗，这些患者对一线铂类化疗有完全或部分反应。

2、联合贝伐单抗一线维持治疗HRD阳性晚期卵巢癌：

奥拉帕利与贝伐单抗联合用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者的维持治疗，这些患者对一线铂类化疗有完全或部分反应，并且其癌症与同源重组缺陷(HRD)阳性状态相关，该状态由以下任一项定义：包括有害或疑似有害的BRCA突变和/或基因组不稳定。

3、复发性卵巢癌的维持治疗：

奥拉帕利适用于复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者的维持治疗，这些患者对以铂类为基础的化疗有完全或部分反应。

4、生殖系BRCA突变HER2阴性高危早期乳腺癌的辅助治疗：

奥拉帕利适用于患有有害或疑似有害gBRCAm人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性高危早期乳腺癌的成年患者的辅助治疗，这些患者已经接受了新辅助或辅助化疗。

5、种系BRCA突变HER2阴性转移性乳腺癌：

奥拉帕利适用于患有有害或疑似有害gBRCAm、HER2阴性转移性乳腺癌的成年患者的治疗，这些患者已经在新辅助、辅助或转移性环境中接受了化疗。激素受体(HR)阳性的乳腺癌患者应该已经接受过内分泌治疗，或者被认为不适合内分泌治疗。

6、种系BRCA突变转移性胰腺癌的一线维持治疗：

奥拉帕利适用于患有有害或疑似有害gBRCAm转移性胰腺癌的成年患者的维持治疗，这些患者的疾病在至少16周的一线铂类化疗方案中没有进展。

7、HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌：

奥拉帕利适用于患有有害或疑似有害种系或体细胞同源重组修复(HRR)基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的成年患者的治疗，这些患者在之前使用恩扎鲁胺或阿比特龙治疗后出现了进展。

8、联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙治疗BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌：

奥拉帕利适用于与阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙联合治疗患有有害或疑似有害的BRCA突变(BRCAm)转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的成年患者。

三、用法用量：

1、推荐剂量：

奥拉帕利的推荐剂量为300mg，每日两次口服，可与食物一起或不与食物一起服用。如果患者错过了一剂奥拉帕利，请指导患者在预定时间服用下一剂。不要咀嚼、压碎、溶解或分开药片。

（1）BRCA突变晚期卵巢癌的一线维持治疗：

继续治疗，直到疾病恶化、毒性不可接受或完成2年的治疗。2年时完全缓解(无疾病的放射学证据)的患者应停止治疗。在2年时有疾病证据的患者，如果治疗的提供者认为可以从连续治疗中获得进一步的益处，可以治疗超过2年。

（2）联合贝伐单抗一线维持治疗HRD阳性晚期卵巢癌：

继续治疗，直到疾病恶化、毒性不可接受或完成2年的治疗。2年时完全缓解(无疾病的放射学证据)的患者应停止治疗。在2年时有疾病证据的患者，如果治疗的提供者认为可以从连续治疗中获得进一步的益处，则可以治疗超过2年。

与奥拉帕利合用时，贝伐单抗的推荐剂量为每三周15mg/kg。贝伐单抗应持续15个月，包括化疗期间和维持期间。

（3）生殖系BRCA突变HER2阴性高危早期乳腺癌的辅助治疗

继续治疗总共1年，或直到疾病复发，或不可接受的毒性，以先发生者为准。接受奥拉帕利治疗激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的患者应根据当前临床实践指南继续同时接受内分泌治疗。

（4）复发性卵巢癌、HER2阴性转移性乳腺癌、转移性胰腺癌和HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌：继续治疗，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。

（5）BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙：

继续治疗，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。与奥拉帕利一起使用时，阿比特龙的推荐剂量为1000mg，每日口服一次。阿比特龙应与泼尼松或泼尼松龙5mg联合口服，每日两次。患者还应该同时接受促性腺激素释放激素（GnRH）类似物治疗，或者应该进行双侧睾丸切除术。

2、剂量调整：

为了控制不良反应，考虑中断治疗或减少剂量。建议剂量减少为250mg，每日两次。如果需要进一步减少剂量，则减少至200mg，每日两次。

（1）避免强或中度CYP3A抑制剂与奥拉帕利同时使用，如果不能避免合并使用，与强效CYP3A抑制剂同时使用时将奥拉帕利的剂量减少至100mg，每日两次；与中度CYP3A抑制剂同时使用时将奥拉帕利的剂量减少至150mg，每日两次。在停用抑制剂3-5个消除半衰期后，恢复开始服用CYP3A抑制剂前服用的奥拉帕利剂量。

（2）对于中度肾功能损害(CLcr31-50mL/min)的患者，将奥拉帕利口服剂量减少至200mg，每日两次。

四、不良反应：

在奥拉帕利临床研究中，≥10%的患者最常见的不良反应为恶心、疲劳、贫血、呕吐、腹泻、食欲下降、头痛、味觉障碍、咳嗽、中性粒细胞减少症、呼吸困难、头晕、消化不良、白细胞减少症和血小板减少症。奥拉帕利经上市后，出现了过敏（包括血管性水肿）、结节性红斑、皮疹、皮炎等不良事件。

五、储存：

奥拉帕利通常储存在20°C至25°C(68°F至77°F)下，允许偏差为15°C至30°C(59°F至86°F)，储存在原瓶中，防止受潮。

六、作用机制：

奥拉帕利是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂，包括PARP1、PARP2和PARP3。PARP酶参与正常的细胞功能，如DNA转录和DNA修复。奥拉帕利已被证明在体外抑制选定肿瘤细胞系的生长，并在人类癌症的小鼠异种移植物模型中降低肿瘤生长，无论是作为单一疗法还是在基于铂的化疗之后。在BRCA1/2缺陷的细胞系和小鼠肿瘤模型中观察到用奥拉帕尼治疗后细胞毒性和抗肿瘤活性增加，异步传输模式，或其他参与DNA损伤同源重组修复(HRR)并与铂反应相关的基因。

体外研究表明，奥拉帕利诱导的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，导致DNA损伤和癌细胞死亡。在前列腺癌模型中，PARP1已被证明有助于雄激素受体(AR)活性调节；奥拉帕利和AR抑制的组合导致体外细胞毒性和小鼠异种移植模型中的抗肿瘤活性。