INCB057643聯合蘆可替尼片/魯索替尼可改善骨髓纖維化患者的症狀

INCB057643（Incyte Corp）作為一種單一療法或與蘆可替尼片/魯索替尼（Ruxolitinib）聯合使用，在復發/難治性骨髓纖維化（RRMF）、原發性血小板增多症（ET）、骨髓增生異常綜合徵（MDS）或MDS/骨髓增生性腫瘤（MPN）重疊綜合徵患者的貧血、脾臟大小和症狀負擔方面取得了良好的改善。正在進行的LIMBER 1期試驗（NCT04279847）的數據在2025年公佈。

INCB057643是一種口服小分子靶向溴結構域和末端外（BET）蛋白，其影響和調節基因表達並幫助推動癌症的發展。在MF中，BET抑製劑在初步臨床試驗中顯示出有希望的抗癌潛力；然而，它們作為單一治療藥物似乎效果較差。因此，研究人員正在研究INCB057643與Janus激酶（JAK）抑製劑聯合使用的臨床益處，這是MF治療的基石。

LIMBER是一項1期開放標籤劑量遞增研究，評估INCB057643作為單一療法，每日劑量遞增4至12mg（第1部分），或與蘆可替尼聯合使用，每日一次，劑量遞增至4mg，直至第1部分（第2部分）的最大耐受劑量。主要終點是安全性和耐受性，關鍵的次要終點包括脾臟體積（SV）反應（在第24週時比基線[BL；SVR35]減少≥35%）、症狀反應（在24週時MPN症狀評估表總症狀評分[TSS50]中比BL減少≥50%）和貧血反應（從BL開始持續血紅蛋白增加≥1.5g/dL[如果BL不依賴輸血（TF）]或TF不依賴[如果BL依賴TF]，持續≥12週）。

在試驗參與者中，48人（79%）患有MF，5人（8%）患有MDS或MDS/MPN，8人（13%）患有ET。 18人在單藥劑量遞增組接受治療，20人在單劑劑量擴大組接受治療。 23人在聯合劑量遞增組進行治療。單藥劑量遞增時，INCB057643暴露的中位數（範圍）為196（15-812）天，單藥劑量擴大時為155（14-341）天，聯合劑量遞增時為176（25-560）天。

在第24週，20名接受任何單一治療劑量治療的可評估MF患者中有3名實現了SVR35（7名接受≥10mg治療的患者中有三名），17名接受任何联合劑量治療的患者有4名實現了SVR35。在第24週，19名接受任何單一治療劑量治療的可評估MF患者中有7名達到TSS50（8名患者中有5名接受≥10mg治療），16名接受任何联合劑量治療的患者中有8名達到TSS 50。22名可評估的單藥治療患者中有6名達到了持久的貧血反應（BL時2名TF依賴），而接受聯合治療的20名患者中有4名達到了貧血反應。

46%的人群中最常見的治療緊急不良事件（TEAE）是血小板減少症，其中26%為3級或更高級別。 20%的患者出現3級或以上貧血。 31%的患者經歷了嚴重的TEAE，其中5%與治療有關。研究人員沒有報告致命的TEAE，只有9例導致停藥。

在單藥治療組中觀察到兩種劑量限制性毒性（DLTs）：一種是由於血小板減少症，另一種是高膽紅素血症。在6mg的聯合治療組中發生了1例DLT。此外，3名患者發生了急性髓系白血病的轉變：1名在MDS/MPN的情況下接受4mg單藥治療，1名接受10mg MDS單藥治療和1名接受4mg MF聯合治療。

初步研究結果表明，BET抑製劑組合在改善患者臨床結果方面具有潛力。需要繼續研究以進一步闡明INCB057643在MF治療範式中的地位。

參考資料：https://www.jakavi.com/