在使用共價BTK抑製劑後，吡托布魯替尼/匹妥布替尼獲得了CHMP對R/R CLL的積極評價

歐洲藥品管理局（EMA）建議批准吡托布魯替尼/匹妥布替尼（Pirtobrutinib）用於治療先前用共價BTK抑製劑治療過的複發/難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）成年患者。

BRUIN CLL-321 3期試驗（NCT04666038）的數據支持了這一積極觀點。 2024年提供的數據顯示，根據獨立審查委員會（IRC）的評估，在19.4個月的中位隨訪期內，接受吡托布魯替尼治療的患者（n=119）的中位無進展生存期（PFS）為14.0個月（95%CI，11.2-16.6），而接受研究者選擇的治療包括idelalisib（Zydelix）加利妥昔單抗（Rituxan）或苯達莫司汀加利妥西單抗（n=119；HR，0.54；95%CI，0.39-0.75；P=0.0002）的患者中位隨訪時間為8.7個月（95%CI，8.1-10.4）。

BRUIN CLL-321試驗的結果表明，吡托布魯替尼在BTK抑製劑後的環境中提供了具有臨床意義的結果，下一次治療的時間明顯延長，包括那些通常與預後不良相關的高危特徵。 吡托布魯替尼可用於歐盟患者。 2023年12月，美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批准吡托布魯替尼用於治療成年CLL或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者，這些患者之前至少接受過2種治療，包括BTK抑製劑和BCL2抑製劑。該監管決定基於1/2期BRUIN試驗（NCT03740529）的數據。

這項前瞻性隨機試驗招募了至少18歲的CLL或SLL患者，他們需要按照國際工作組CLL 2018標准進行治療。 2需要事先使用共價BTK抑製劑進行治療，並且對之前的治療路線沒有限制。值得注意的是，允許有房顫病史的患者參與。患者按1:1的比例隨機分配，每天一次服用200mg的吡托布魯替尼，或由研究者選擇idelalisib聯合利妥昔單抗或BR治療。對照組中確診為進行性疾病的患者允許交叉到實驗組。

關鍵的分層因素包括17p缺失（是與否）和之前的維奈克拉（venetoclax）治療（是與非）。 IRC評估的PFS是試驗的主要終點。次要終點包括研究者評估的無進展生存期（PFS）、無事件生存期（EFS）、下一次治療時間、總生存期（OS）和安全性。

研究者在中位隨訪19.4個月時評估了吡托布魯替尼組的無進展生存期，在17.5個月時對對照組進行了評估，中位隨訪分別為15.3個月（95%CI，12.8-1.9）和9.2個月（95%CI，7.3-10.6）（HR，0.48；95%CI，0.34-0.67；P＜0.0001）。吡托布魯替尼組的中位EFS為14.1個月（95%CI，11.4-17.0），而研究者選擇組為7.6個月（95%CI，4.8-8.8）（HR，0.39；95%CI，0.28-0.53；P＜0.0001）。下一次治療的中位時間分別為24.0個月（95%CI，17.8-29.7）和10.9個月（95%CI，8.7-12.5）（HR，0.37；95%CI，0.25-0.52；P＜0.0001）。

由於吡托布魯替尼組的交叉率很高（76%），OS的隨訪受到限制和混淆。 吡托布魯替尼組18個月OS率為73.4%（95%CI，63.9%-80.7%），對照組為70.8%（95%CI60.9%-78.7%）（HR，1.09；0.68-1.75；P=0.7202）。然而，經IPCW交叉調整的OS分析得出的HR為0.89（95%CI，0.52-1.53u200bu200b），兩階段AFT交叉分析得出的心率為0.77（95%CI：0.45-1.26）。

關於安全性，吡托布魯替尼組（n=116）中93.1%的患者發生了任何級別的治療不良反應（TEAE），而研究者選擇組（n=109）的患者發生率為98.2%。最常見的任何級別的TEAE包括感染、貧血、中性粒細胞減少症、咳嗽、腹瀉、發熱、疲勞、噁心、嘔吐。

參考資料：https://www.onclive.com/view/pirtobrutinib-earns-positive-chmp-opinion-for-r-r-cll-after-a-covalent-btk-inhibitor