阿可替尼加維奈克拉和奧妥珠單抗在一線高風險CLL表現出高水平的活性

根據發表的一項2期研究（NCT03580928）的結果，阿卡替尼（Acalabrutinib）、維奈克拉/維奈托克（Venetoclax）和奧妥珠單抗（obinutuzumab）的組合對於治療以前未經治療的高危慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者是安全有效的。高危疾病被定義為存在TP53異常。

在38.5個月的中位隨訪中，接受三聯治療的具有TP53異常的CLL患者（n=45）在第16個週期開始時經歷了骨髓無法檢測到的微小殘留病（BM-uMRD）的完全緩解（CR），其發生率為42%（95%CI，28%-58%）；49%（95%CI，34%-64%）達到CR。達到第25週期的TP53異常患者的外周血檢測不到微小殘留病（PB-uMRD）和BM-uMRD率分別為57%（95%CI41%-72%）和76%（95%CI-61%-88%）。 BM-uMRD和PB-uMRD的中位時間分別為13.6個月（95%CI，6.7-14.0）和6.7個月（95%CI，6.5-7.0）。

第3階段AMPLIFY試驗[NCT03836261]最近為之前未經治療的野生型TP53 CLL患者建立了固定持續時間的阿卡替尼、維奈克拉和奧妥珠單抗作為一種新的標準護理選擇；然而，由於化學免疫治療對照組，AMPLIFY排除了高危TP53異常患者，目前的護理標準是連續的BTK抑製劑治療或基於固定持續時間維奈克拉的雙藥。阿卡替尼、維奈克拉和奧妥珠單抗之前尚未在TP53異常的CLL患者中進行過評估。

根據CLL 2018國際研討會標準，這項開放標籤研究招募了以前未經治療的CLL或小淋巴細胞淋巴需要初始治療的患者。符合條件的患者還需要至少18歲，有可測量的疾病，ECOG性能狀態為2或更低，器官和骨髓功能正常。在第16個週期開始時，如果患者通過BM-uMRD達到CR，則允許他們停止使用阿卡替尼和維奈克拉。如果未達到這一終點，或者他們選擇繼續使用這種組合，他們將繼續接受治療，直到第25個週期，如果他們患有BM-uMRD並且至少部分緩解（PR），他們可以停止治療。

主要終點是在第16個週期開始時，通過BM-uMRD流式細胞儀以104的靈敏度進行CR，靈敏度為10-4。次要終點包括總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）、CR率、PR率和PB-uMRD率。

TP53異常患者的4年無進展生存率和總生存率分別為70%（95%CI，55%-91%）和88%（95%CI，75%-100%）。最佳ORR為98%，最佳CR率為71%，BM-uMRD的最佳CR率是58%。在總人群（n=72）中，在第16個週期開始時，BM-uMRD率的CR為42%（95%CI，30%-54%）；BM-uMRD和PB-uMRD的發生率分別為78%（95%CI，66%-87%）和83%（95%CI，73%-91%）。 BM-uMRD和PB-uMRD的中位時間分別為13.6個月（95%CI，6.7-14.0）和6.7個月（95%CI，6.5-7.0）。

就安全性而言，99%的總人群報告了任何級別的不良反應（AE）；56%的患者出現了3級或更高級別的不良事件。常見的任何級別的不良事件包括疲勞（82%）、頭痛和中性粒細胞減少症。 3級或更高級別的不良事件包括中性粒細胞減少症、血小板減少症、感染和高血壓。一名患者因5級新冠肺炎感染在積極治療期間死於AE；這也是唯一一次因可能與治療相關的不良事件而中斷治療。 24%的患者經歷了劑量減少，包括僅使用阿卡替尼、僅使用維奈克拉和兩種藥物。

研究結論中顯示：在這項針對以前未經治療的高危CLL患者的試驗中，阿卡替尼、維奈克拉和奧妥珠單抗在MRD指導下的治療時間是一種耐受性良好、高度活躍的一線療法。數據補充了AMPLIFY中沒有TP53異常的患者的報告，並支持阿卡替尼、維奈克拉和奧妥珠單抗作為一種新的標準護理選擇，作為廣泛CLL患者（包括TP53異常患者）的初始治療。

參考資料：https://www.onclive.com/view/acalabrutinib-plus-venetoclax-and-obinutuzumab-displays-high-level-of-activity-in-first-line-high-risk-cll