瑞戈非尼為難治性晚期胃癌/GEJ癌提供適度的生存益處

根據3期INTEGRATE IIa試驗（NCT02773524）的數據，與安慰劑相比，瑞戈非尼（Regorafenib）治療頑固性（難治性）晚期胃癌或胃食管交界處（GEJ）患者的總生存率（OS）提高。研究結果顯示，在48個月的中位隨訪中，接受瑞戈非尼治療的患者（n=169）的中位OS為4.5個月（95%CI，4.0-5.5），而接受安慰劑治療的患者為4.0個月（95%CI，3.1-4.6）（n=82；HR，0.68；95%CI，0.52-0.90；P=0.006）。

來自INTEGRATE IIa和2期INTEGRATE I試驗（ACTRN12612000239864）的匯總數據顯示，與安慰劑組相比，瑞戈非尼治療組（INTEGRATEⅠ，n=100；INTEGRATEⅡa，n=169）的OS也有統計學上的顯著改善（INTEGRATEI，n=52；INTEGRATEIIa，n=82；HR，0.70；95%CI，0.56-0.87；P=0.001）。此外，研究結果支持瑞戈非尼作為聯合研究的平台，正如最近報導的瑞戈非尼與納武單抗[Opdivo]和化療聯合的一線2期研究[NCT04757363]以及正在進行的[3期]INTEGRATE IIb研究[NCT04879368]。

INTEGRATE II最初旨在評估瑞戈非尼與安慰劑的療效；然而，由於臨床實踐的轉變，該研究被修改並分為兩部分：INTEGRATE IIa和INTEGRATE II/b。參與INTEGRATE IIa的患者正在接受瑞戈非尼治療與安慰劑治療，參與INTEGRATE IIb的經預處理的晚期胃/GEJ患者正在接受瑞戈非尼治療，與研究者選擇的標準化療相比。

INTEGRATE IIa是一項隨機、雙盲、國際、安慰劑對照試驗，招募了至少18歲的GEJ或胃轉移性或局部復發、確診腺癌或未分化癌患者。對於復發性或轉移性疾病，需要至少2種先前的治療方法，包括至少1種鉑類藥物和一種氟嘧啶類似物。 HER2陽性疾病的患者需要事先接受曲妥珠單抗治療。其他關鍵納入標準包括根據RECIST 1.1標準可評估的疾病、ECOG性能狀態為0或1以及可接受的器官功能。如果患者之前接受過小分子VEGF TKI治療，如利伐沙尼，則將其排除在外；然而，允許預先用抗VEGF單克隆抗體進行治療。

研究人員以2:1的比例隨機分配患者，在每個28天週期的第1至21天每天一次口服160mg瑞戈非尼或安慰劑。治療持續到疾病進展或不可接受的毒性。如果由於不良反應（AE）需要調整劑量水平，則允許每天一次服用120 mg或80 mg的瑞戈非尼。不允許重新增加劑量，除非患者因可逆性掌蹠紅感覺異常、高血壓或丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或天冬氨酸氨基轉移酶水平紊亂而需要調整劑量。 OS是試驗的主要終點。次要終點包括無進展生存期（PFS）、客觀反應率（ORR）、健康相關生活質量、安全性和耐受性。

瑞戈非尼組診斷後的中位時間為24個月（IQR，13-38），而安慰劑組為21個月（IQ，14-29）；實驗組中有1名患者的這一信息未知。在癌症原發部位，50%的雙臂患者接受了手術。瑞戈非尼組41%的患者接受過VEGF抑製劑治療，而安慰劑組為43%。接受過免疫治療的患者比例分別為26%和27%。瑞戈非尼組從停止最後一次免疫治療到基線的中位時間為7.2個月（IQR，2.5-9.8），而安慰劑組為8.0個月（IQ，1.7-11.9）。

其他數據顯示，基於地區或其他預先指定的亞組，亞組的治療效果沒有統計學上的顯著差異。瑞戈非尼的OS益處在預先指定的亞組中是一致的。瑞戈非尼組的中位無進展生存期為1.8個月（95%CI，1.8-2.1），而安慰劑組為1.6個月（95%CI，1.3-1.7）（HR，0.53；95%CI，0.40-0.70；P<0.0001）。瑞戈非尼組的ORR為2.4%，而安慰劑組為0%。疾病控制率分別為21.3%和4.9%。生活質量數據表明，與服用安慰劑的患者相比，服用瑞戈非尼的患者總體生活質量惡化的中位時間顯著延長（HR，0.68；95%CI，0.52-0.89；P=0.0043）。

關於安全性，瑞戈非尼組96%的患者（n=166）發生了任何級別的不良事件，而安慰劑組87%的患者（=79）發生了不良事件。在實驗組中，1/2級、3級、4級和5級不良事件的發生率分別為31%、55%、7%和2%；安慰劑組的相應比率分別為47%、37%、4%和0%。瑞戈非尼組任何級別嚴重不良事件的發生率為26%，而安慰劑組為16%。

瑞戈非尼組報告的3例5級不良事件包括被認為與研究治療有關的肝衰竭（n=1）和被認為與治療無關的敗血症（n=2）。瑞戈非尼組報告的最常見的鑑別不良事件包括掌蹠紅感覺異常、口腔粘膜炎、腹瀉、高血壓、ALT水平升高、AST水平升高和便秘。

參考資料：https://www.onclive.com/view/regorafenib-provides-modest-survival-benefit-in-refractory-advanced-gastric-gej-cancer