莫博賽替尼/莫博替尼膠囊的作用機制包括什麼

莫博賽替尼/莫博替尼（Mobocertinib）是一種口服TKI，選擇性靶向EGFR和HER2外顯子20插入突變。雖然HER2外顯子20插入突變在非小細胞肺癌的作用尚不清楚，但它們的存在佔了NSCLC中HER2突變的重要部分（90%）。莫博賽替尼重點將可能會放在EGFR突變上。

莫博賽替尼對EGFRex20ins突變的親和力是通過EGFR結合位點的一系列相互作用實現的。這包括與EGFR中的半胱氨酸797殘基形成不可逆的共價鍵。 此外，莫博賽替尼的中間嘧啶環上的C5-羧酸異丙酯部分與EGFR的ATP結合口袋中的C790看門人殘基相互作用，因此選擇性地靶向EGFRex20ins致癌變異體。

莫博賽替尼對EGFR x20ins親和力的結果預示著對各種突變體的顯著抑製作用，其IC50值比WT低1.5至8倍（IC50分別為4.3至22.5nM和34.5nm）。 5在臨床前研究中，在所有含有普通激活突變（有或無T790M抗性突變D、L、DT和lt）、所有不常見激活突變（G719A、G719S、S768I、L 8611）的變異體中，發現對突變體的有效抑製作用優於WT EGFR由於其高度選擇性，與對突變EGFR選擇性較低的其他藥物相比，據推測莫博賽替尼可降低劑量限制性毒性的風險。

在分別含有表皮生長因子x20ins ASV突變和NPH突變的肺腺癌患者來源的細胞系CUTO14和LU0837中評估了莫博賽替尼的活性。分析表明，在100nm/L和1000nmol/L的類似濃度下，莫博賽替尼抑制了CUTO14細胞中的磷酸化，因此比奧希替尼更有效地抑制了EGFR信號（分別為80%和100%對38%和63%）。此外，與奧希替尼（osimertinib）、厄洛替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）和阿法替尼（afatinib）相比，莫博賽替尼大大降低了CUTO14細胞的生存力。此外，在抑制LU0387細胞活力方面，發現莫博賽替尼比埃羅替尼、吉非替尼和奧希替尼更有效。

參考資料：https://www.dovepress.com/clinical-utility-of-mobocertinib-in-the-treatment-of-nsclc--patient-se-peer-reviewed-fulltext-article-OTT