達拉非尼最新消息

----長達 10 年的隨訪顯示，三期黑色素瘤患者使用達拉非尼/曲美替尼輔助治療可維持生存益處

根據 2024 年公佈的3 期 COMBI-AD 試驗 (NCT01682083) 的 8 年多隨訪結果，達拉非尼 (Tafinlar) 和曲美替尼 (Mekinist) 聯合療法作為 III 期黑色素瘤患者的輔助治療時，與安慰劑相比，繼續顯示出生存率提高，儘管總體生存率 (OS)和黑色素瘤特異性生存率 (MSS) 獲益並不具有統計學意義。

最終分析結果顯示，8 年後，聯合治療組 (n = 438) 的 OS 率為 71%，而安慰劑組 (n = 432) 的 OS 率為 65%。聯合治療組 (95% CI, 120.7-NA) 或安慰劑組 (95% CI, NA-NA) 的中位 OS 均不可用 (NA) (HR, 0.80; 95% CI, 0.62-1.01;xa0Pxa0= .063)。 ITT 人群的中位 MSS 在兩個組中均為 NA (HR, 0.78; 95% CI, 0.59-1.02)；達拉非尼/曲美替尼組的 8 年 MSS 率為 76%，安慰劑組的 8 年 MSS 率為 70%。

此外，在意向治療人群中，聯合用藥組與安慰劑組相比，復發風險降低了 48%（HR，0.52；95% CI，0.43-0.63）。中位無復發生存期 (RFS) 為 93.1 個月（47.9-NA），而安慰劑組為 16.6 個月（12.7-22.1），96 個月時的 RFS 率分別為 50% 和 35%。

此外，聯合治療組與安慰劑組的中位無遠處轉移生存期 (DFMS) 分別為 NA（95% CI，NA-NA）和 114.6 個月，這意味著遠處轉移風險降低了 44%（HR，0.56；95% CI，0.44-0.71）。達拉非尼/曲美替尼組的 8 年 DFMS 率為 64%，安慰劑組的 8 年 DFMS 率為 53%。

結果與試驗早期數據中3 年（分別為 86% 和 77%）和 5 年（分別為 79% 和 70%）OS 率一致。在5 年隨訪中，聯合治療組未達到中位 RFS（NR）（95% CI，47.9-NR），安慰劑組為 16.6 個月（95% CI，12.7-22.1）（HR，0.51；95% CI，0.42-0.61）。 5 年 RFS 率分別為 52%（95% CI，48%-58%）和 36%（95% CI，32%-41%）。

根據 COMBI-AD 的研究結果，達拉非尼聯合曲美替尼於 2018 年 4 月獲得 FDA 批准，用於BRAF V600E/K 突變和淋巴結受累患者的完全切除術後輔助治療。

這項雙盲、安慰劑對照的 3 期 COMBI-AD 試驗招募了完全切除的BRAFxa0V600E/K 突變皮膚黑色素瘤患者。患者需要患有 IIIA、IIIB 或 IIIC 期疾病，在隨機分組前 12 週內接受過切除術，並且不能接受過先前的全身治療。他們還需要有 ECOG 體能狀態為 0 到 1。

參與者隨機接受每日兩次 150 毫克達拉非尼和每日一次 2 毫克曲美替尼（n = 438）或匹配的安慰劑（n = 432）。治療持續長達1年或直至復發、不可接受的毒性、撤回同意或死亡。分層因素包括BRAF突變（V600E 或 V600K）和疾病分期（IIIA、IIIB 或 IIIC）。

主要終點是 RFS，次要終點是 OS、DMFS、無復發和安全性。

主要分析包括 RFS（HR，0.47；95% CI，0.39-0.58；Pxa0<.001）、DMFS（HR，0.51；95% CI，0.40-0.65）和 OS（HR，0.57；95% CI，0.42-0.79；Pxa0= .0006）數據，中位隨訪期為 34 個月。更新分析包括中位隨訪期為 44 個月的 RFS 和 DMFS 數據。最近的先前分析報告了中位隨訪期為 60 個月的 RFS 和 DMFS 數據。

2024 年 ASCO 年會上公佈的結果是事後分析，報告了 RFS、DMFS 和 MSS。 Long 指出，最後一名患者於 2023 年 7 月 31 日進行了最後一次就診，正式結束試驗。

OS 是在最長的隨訪期內報告的，最長可達 125 個月。聯合治療組的中位隨訪期為 100.0 個月（範圍為 0-125 個月），安慰劑組的中位隨訪期為 82.5 個月（範圍為 1-122 個月）。在 OS 分析中，分別有 71% 和 69% 的患者被刪失。

聯合治療組和安慰劑組的複發率分別為 46% 和 63%。兩組患者分別有 29% 和 31% 死亡；其中分別有 23% 和 26% 的患者死於黑色素瘤。聯合治療組有 51% 的患者在研究結束時仍在接受隨訪，安慰劑組有 44% 的患者在研究結束時仍在接受隨訪。

兩組的基線特徵均衡。兩組的中位年齡為 50.5 歲（範圍：18-89 歲），45% 的患者為男性，91% 的患者俱有BRAFxa0V600E 狀態。 91% 的患者 ECOG 體能狀態為 0。疾病分期（AJCC 7）細分為 IIIA 期（17.5%）、IIIB 期（41%）、IIIC 期（39.5%）和 III 期未指定期（1.5%）。患者有 1 個（41%）、2 個或 3 個（36.5%）、4 個以上（17%）或未知（6.5%）陽性淋巴結。淋巴結受累情況為微觀（35.5%）、宏觀（36.5%）或未知（27.5%）。超過一半的患者沒有原發性腫瘤潰瘍（58％），並且大多數沒有轉移性疾病（89.5％）。

除具有BRAFxa0V600K 突變的亞組外，大多數預定亞組中均觀察到達拉非尼/曲美替尼的 OS 益處（n = 37；HR，1.95；95% CI，0.84-4.50）。

進一步研究發現，對於攜帶BRAF V600E 突變的患者，使用達拉非尼/曲美替尼治療的 8 年 OS 率為 71%，而使用安慰劑治療的 8 年 OS 率為 63%（HR，0.75；95% CI，0.58-0.96）；而對於攜帶BRAFxa0V600K 突變的患者，使用達拉非尼/曲美替尼治療的 8 年 OS 率為 77%，而使用安慰劑治療的 8 年 OS 率為 64%xa0（HR，1.95；95% CI，0.84-4.50）。

BRAFxa0V600E 突變亞組中，達拉非尼/曲美替尼組的中位 RFS為 109.3 個月（95% CI，47.9-NA），安慰劑組為 16.6 個月（95% CI，12.7-22.1）（HR，0.52；95% CI，0.42-0.63）；BRAFxa0V600K 亞組中，各自的中位 RFS 分別為 55.5 個月（95% CI，22.5-NA）和 16.6 個月（95% CI，5.6-NA）（HR，0.59；95% CI，0.32-1.09）。 BRAFxa0V600E 突變組的 8 年 RFS 率分別為 51% 和 35%，而BRAFxa0V600K 突變組的 8 年 RFS 率分別為 43% 和 36%xa0。

達拉非尼/曲美替尼組患者疾病復發後開始首次全身治療的中位時間為 8.6 週（範圍，3.9-26.7 週），而安慰劑組患者為 8.4 週（範圍，4.6-25.1 週）。分別有 37% 和 49% 的患者接受了治療後全身治療。在達拉非尼/曲美替尼組中，這些治療包括抗 PD-1（26%）、抗 CTLA-4（18%）、BRAF 靶向治療（21%；BRAF 抑製劑，21%；MEK 抑製劑，18%）、化療（6%）、生物療法（2%）、研究療法（2%）或其他（<1%）。

在安慰劑組中，後續全身治療包括抗 PD-1（22%）、抗 PD-L1（<1%）、抗 CTLA-4（19%）、talimogene laherparepvec（<1%）、BRAF 靶向治療（37%；BRAF 抑製劑，37%；MEK 抑製劑，22%）、化療（7%）、生物療法（3%）或研究療法（5%）。

安全性結果與之前的 COMBI-AD 報告一致，大多數惡性腫瘤患者使用達拉非尼/曲美替尼（73%）和安慰劑（86%）後，事件得到解決或恢復。 Long 指出，沒有新的安全問題，也沒有不可逆的長期毒性，惡性腫瘤主要見於隨訪的前 3 年。聯合治療組的不良癌症事件發生率為 12%，安慰劑組的不良癌症事件發生率為 9%。