詳細解讀康奈非尼/恩考芬尼的作用與功效

康奈非尼/恩考芬尼（Encorafenib）b是一種激酶抑製劑，作用於BRAF V600E，以及體外無細胞測定中的野生型BRAF和CRAF，IC50值分別為0.35、0.47和0.3nM。 BRAF基因的突變，如BRAF V600E，可導致組成型激活的BRAF激酶，從而刺激腫瘤細胞生長。康奈非尼還能夠在體外結合其他激酶，包括JNK1、JNK2、JNK3、LIMK1、LIMK2、MEK4和STK36，並在臨床可達到的濃度（≤0.9μM）下減少配體與這些激酶的結合。康奈非尼的藥理特性不同於其他臨床活性BRAF抑製劑，並在轉移性黑色素瘤的治療中表現出更好的療效。

在健康受試者和患有實體瘤的患者中研究了康奈非尼的藥代動力學，包括晚期和不可切除或轉移性皮膚黑色素瘤，攜帶BRAF V600E或V600K突變，BRAF V600E突變陽性轉移性結直腸癌。單劑量給藥後，在50mg至700mg的劑量範圍內（最大推薦劑量450mg的0.1至1.6倍），康奈非尼的全身暴露與劑量成比例。

單藥康奈非尼每天一次給藥具有獨特的耐受性，並在BRAFi預處理和BRAFi初治的晚期/轉移性黑色素瘤患者中表現出不同的抗腫瘤活性。康奈非尼抑製表達BRAF V600 E、D和K突變的腫瘤細胞系的體外生長。在植入了表達BRAF V600E的腫瘤細胞的小鼠中，康奈非尼誘導了與RAF/MEK/ERK途徑抑制相關的腫瘤退化。康奈非尼和binimetinib（比美替尼）靶向RAS/RAF/MEK/ERK途徑中的兩種不同激酶。

與單獨使用任一種藥物相比，康奈非尼和binimetinib的聯合給藥在BRAF突變陽性細胞系中產生了更強的體外抗增殖活性，並且在小鼠的BRAF V600E突變人黑色素瘤異種移植物研究中產生了更強的抗腫瘤活性。此外，與單獨使用任一種藥物相比，康奈非尼和binimetinib的組合延遲了小鼠BRAF V600E突變人黑色素瘤異種移植物中耐藥性的出現。

在BRAF V600E突變非小細胞肺癌患者來源的小鼠異種移植模型中，就腫瘤生長抑製而言，與單獨使用binimetinib相比，聯合使用康奈非尼和binimetinib可產生更強的抗腫瘤活性。與任一藥物單獨給藥相比，還觀察到聯合給藥在停止給藥後腫瘤生長延遲增加。

在BRAF突變型結直腸癌中，誘導EGFR介導的MAPK通路激活被認為是對BRAF抑製劑耐藥的一種機制。在非臨床模型中，BRAF抑製劑和靶向EGFR的藥物組合已被證明可以克服這種耐藥機制。在具有突變的BRAF V600E的結腸直腸癌小鼠模型中，康奈非尼和西妥昔單抗（cetuximab）的聯合給藥具有比任一藥物單獨給藥更強的抗腫瘤效果。