斯帕森坦/司帕生坦的作用機制

內皮素（ET）和血管緊張素II（AT）是腎臟疾病的重要介質。這兩個系統密切相互作用，通過影響腎臟脈管系統、腎小球和腎小管間質的多種信號通路的相互作用發揮附加的病理生理學效應。 AT1受體和ETAR的雙重阻斷在許多形式的腎臟疾病中發揮抗炎、抗增殖、抗纖維化和細胞保護作用。斯帕森坦/司帕生坦（Sparsentan）是一種雙重ET和血管緊張素受體拮抗劑，已在細胞、動物模型和臨床中顯示可減少病理生理過程和改善腎損傷。

斯帕森坦在腎臟疾病模型中的保護作用證實了過去幾十年收集的關於腎素-血管緊張素和內皮素系統腎髒病理生理學的大量證據。在系膜細胞中，斯帕森坦具有抗增殖作用，並抑制促炎和促纖維化細胞因子和細胞外基質（ECM）蛋白的產生，從而改善相應的腎小球病變，如係膜增生性腎小球腎炎或腎小球硬化。

在腎小球內皮細胞中，斯帕森坦在幾種模型中保持了糖萼的完整性，這一機制可能有助於其抗蛋白尿作用。在足細胞中，斯帕森坦抑制Ca2+通量，這是足細胞損傷的既定標誌物，導致nephrin和podocin表達的保留，氧化應激的減少，足突消失的減弱，以及腎小球基底膜的維持。鑑於斯帕森坦能夠抑制IFN-γ，IFN-γ已被證明是APOL1合成的關鍵調節因子，該藥物可能對患有FSGS和APOL1風險等位基因的個體特別有用。

在小管間質室中，斯帕森坦改善了小管間質纖維化，與促炎細胞因子mRNA和蛋白水平、促纖維化介質、ECM蛋白和補體成分的正常化有關。在腎血管系統中，斯帕森坦可能通過緩解Ang II和ET-1介導的輸出小動脈收縮來發揮保護性腎小球血流動力學作用。